UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DELL’INSUBRIA U.O. “A” GINECOLOGIA ED OSTETRICIA DIRETTORE PROF. PF.BOLIS
Contraccezione È la temporanea sospensione della fertilità, finalizzata a prevenire, o a programmare, la procreazione.
Contraccezione MAURIZIO SERATI
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Contraccezione
Contraccezione
Metodi di barriera e meccanici
Metodi Naturali Un buon contraccettivo deve avere dei requisiti:
• Efficacia: Efficacia: cioè la garanzia che non si verifichino gravidanze indesiderate; • Innocuità: Innocuità: per la donna e per i concepiti dopo la sospensione del contraccettivo
• • • •
Coito interrotto Temperatura basale Ogino Knaus Billings (muco cervicale)
• • • •
Preservativo Diaframma Spirale (IUD) Sterilizzazione chirurgica
Metodi ormonali
• Reversibilità: Reversibilità: recupero della fertilità dopo la sospensione del contraccettivo
• Anello
• Praticità: Praticità: semplicità d’uso
• Cerotto
• Accettabilità: gradimento da parte delle utilizzatrici
• Spirale
• Pillola
• Iniettabili a lunga durata d’azione
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• Impianti sottocutanei
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Contraccezione Efficacia Contraccettiva Metodi di barriera e meccanici
Metodi Naturali • • • •
Coito interrotto Temperatura basale Ogino Knaus Billings (muco cervicale)
• • • •
Preservativo Diaframma Spirale (IUD) Sterilizzazione chirurgica
Requisito fondamentale che un contraccettivo deve possedere. • Efficacia teorica: percentuale di fallimento (cioè numero di gravidanze), nonostante l’uso corretto del metodo. • Efficacia d’uso: percentuale di fallimento realmente osservata in una popolazione e dipendente da svariati fattori (accettabilità, dimenticanze etc.)
Metodi ormonali • Pillola • Anello • Cerotto
L’efficacia si valuta con:
• Spirale
L’Indice di Pearl: Pearl: numero di gravidanze indesiderate osservate in 100 donne, che usano un dato metodo contraccettivo per 12 mesi
• Iniettabili a lunga durata d’azione • Impianti sottocutanei
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Contraccezione
Metodo
Indice
Ogino-Knaus Billings Temperatura basale Monitor computerizzato
25-35 3-22 8-15 5
Coito interotto
10-15
Diaframma Spermicidi Preservativo maschile Preservativo femminile
6-18 3-21 2-12 1-10
IUD IUD medicato
1.5-3 0.2-1.6
Estro-progestinico Minipillola Impianti iniettabili
0.07-0.1 1.5-6 0.2-1.8
Uso di metodi contraccettivi in Europa
19%
7
0
7
8
SO Skouby, 2004
Ogino-Knaus
Billings
Indice di Pearl 25-35
Indice di Pearl 3-22
Periodo fertile
14
28
9
10
Temperatura basale
Diaframma
Indice di Pearl 8-15
Indice di Pearl 6-18
11
12
Preservativo femminile
Monitor Computerizzati
Indice di Pearl 1-10
Indice di Pearl 5
13
14
IUD - Spirale
IUD - Spirale
Indice di Pearl 1.5-3
Indice di Pearl 1.5-3
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IUD – Spirale al progesterone
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Complicanze da IUD
Indice di Pearl 0.2-1.6
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APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE 1920:Margaret Sanger (Brooklyn)
CENTRO DI PIANIFICAZIONE FAMILIARE (illegale)
APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE 1931: Haberland (Vienna) GEBURTEN REGELUNG: il PROGESTERONE (gravidanza e corpo luteo) inibisce l’ovulazione (effetto reversibile)
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APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE
“PILLOLA DEL GIORNO DOPO”
1934: SINTESI DEL PROGESTERONE (dal colesterolo)
®
NORLEVO (=Levonorgestrel 750 µg x 2) PROBLEMI DI IMPIEGO: 1. Elevato costo (80 USD/grammo) 2. Rapidamente metabolizzato per via orale 3. Scarso controllo del ciclo
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APPROCCIO SCIENTIFICO ALLA CONTRACCEZIONE
SOLUZIONI:
USA (1959): ENOVID (150 microgrammi di Mestranolo+ 10 mg di NORETINODREL)
1. Sintesi dalla DIOSGENINA (dioscorea villosa) 2. NORETISTERONE- NORETINODREL (stabili per via orale) 3. Associazione con ETINIL ESTRADIOLO (EE2)
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EUROPA (1961): ANOVLAR (50 microgrammi di EE2+ 4 mg di NORETISTERONE)
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Contraccettivi ormonali
PILLOLA COMBINATA
• Giornalieri:
Etinil estradiolo (EE2) associato a Progestinico contemporaneamente, per 21 (o 24 giorni) in concentrazione costante. Poi 7 (o 4 gg) di sospensione
EE2
Pillola (monofasica, bifasica, trifasica, pillola a base di solo progestinico) • Mensili: Anello
• Settimanali:
15 µg 20 µg 30 µg 35 µg 50 µg
• Cerotto
PROGESTINICO
• A lungo termine Spirale Preparati iniettabili a lunga durata d’azione
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Composizione dei Contraccettivi Ormonali Combinati (COC)
Impianti sottocutanei
Non disponibili in Italia 26
Meccanismo d’azione Inibizione dell’ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l’ovulazione.
Componente estrogenica: EtinilEstradiolo (EE) Componente progestinica: Derivati dal 19-Nor-Testosterone II gen.
I gen. Etinodiol diacet Linogestranol Noretisterone Norestisterone ac. Noretinodrel
Norgestrel Levonorgestrel Norgestrienone
III gen. Desogestrel (etonogestrel)
Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi
Gestodene Norgestimato (Norelgestromina)
Derivati dallo Spironolattone Drospirenone
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Meccanismo d’azione Inibizione dell’ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l’ovulazione.
Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi
Modificazioni dell’endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato.
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Modificazioni dell’endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato.
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Meccanismo d’azione Endometrio proliferativo
(azione estrogeni)
• aumento mitosi • ghiandole tubulari, costituite da cellule cilindriche con nucleo centrale • stroma denso • arteriole lineari
Inibizione dell’ovulazione: sfrutta la soppressione della secrezione di gonadotropine (LH e FSH), tramite il meccanismo di feed-back; il picco di LH è soppresso e non avviene l’ovulazione.
Endometrio secretivo
Modifiche del muco cervicale: vengono modificati la quantità e lo stato chimico-fisico del muco cervicale. Il muco diventa vischioso e non consente la penetrazione degli spermatozoi
(azione progesterone)
• blocco mitosi • ghiandole di volume aumentato, cellule con vacuoli di glicogeno • stroma edematoso • arteriole spiraliformi
Modificazioni dell’endometrio: vengono indotte modifiche tali da renderlo inadatto ad accogliere un uovo incidentalmente prodotto e fecondato.
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PILLOLA COMBINATA L’efficacia degli E/P non è mai stata messa in discussione.
Dose EE2
La storia della pillola è la storia dei suoi effetti collaterali
30 µg
⇒
progressiva riduzione del dosaggio degli estrogeni
20 µg
⇒
riduzione del progestinico e introduzione di nuove molecole con migliore profilo metabolico (Drospirenone, Clormadinone)
15 µg
nuove vie di somministrazione (anello, cerotto)
Solo progestinico (minipillola)
⇒
CONTROLLO DEL CICLO
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Controindicazioni Assolute • trombosi arteriose o venose presenti o pregresse • disturbi cardiovascolari • difetti della coagulazione • neoplasie estrogenodipendenti (K mammella) • malattie epatiche severe • emorragie vaginali di origine sconosciuta • ipersensibilità ai componenti dei CO
Pillola
Relative • • • • • • •
obesità, fumo, ipertensione diabete, dislipidemia aritmie cardiache emicrania depressione epilessia anamnesi familiare di K mammario • epatopatie • malattie autoimmuni (LES, M.di Crohn • anemia a cellule falciformi
• • • •
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VANTAGGI Efficace anche a dosaggi minimi Ridotti rischi ed effetti collaterali Riduzione e regolarizzazione flusso mestruale Meno dolori pelvici 36
Pillola
Effetti collaterali dei COC Estrogenodipendenti • • • • • • •
tensione mammaria nausea emicrania aumento di peso edemi leucorrea alterazioni della coagulazione • alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico
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• DISLIPIDEMIA: HDL-C <45 mg/dL
• FUMO: > 15 sig/die producono un • OBESITA’: BMI > 30 aumento delle concentrazioni nel plasma di fibrinogeno ed una riduzione dell’attività fibrinolitica
• DIABETE: DIABETE rischio cardiovascolare
• IPERTENSIONE: con valori > 140/90 mmHg aumenta il rischio di • stroke
• EMICRANIA: in particolare con aura
aumentato di 6-7 volte (iperglicemia ed iperinsulinemia)
IPERTRIGLICERIDEMIA: > 250 mg/dL provoca un aumento dei fattori VIII e XII della coagulazione e predispone ad un aumentato rischio per pancreatite acuta
Hannford P. Drug Safety 2000; 22: 361-71 Bruni V et al; Ginecologia – dal periodo neonatale all’età evolutiva, 2000; ed SEE
riduzione della libido depressione premestruale secchezza vaginale riduzione del flusso mestruale • aumento di peso Attività • acne, seborrea, capelli androge grassi nica
Benefici non contraccettivi – – – – – – –
Dismenorrea Acne Dolore in occasione dell’ovulazione Dolore pelvico da endometriosi Cisti ovarica funzionale Prevenzione cancro endometrio, ovaio, colon Riduzione dell’incidenza di patologie benigne della mammella (circa 50%) – Prevenzione e terapia di Sanguinamenti uterini anomali (Abnormal Uterine Bleeding, AUB) – Prevenzione dell’osteoporosi – Prevenzione della Malattia infiammatoria pelvica (Pelvic Inflammatory Disease, PID)
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Nuovi contraccettivi ormonali
• • • •
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Fattori di rischio cardiovascolare • ETA’: se superiore ai 35 anni
Progestinicodipendenti
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Pillole a base di solo progestinico
Pillole a base di solo progestinico (POPs)
Tradizionali (Minipillole)
Cerotto contraccettivo
1) Modifiche del muco cervicale e dell’endometrio 2) Inibizione dell’ovulazione
Anello contraccettivo
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Pillole a base di solo progestinico Effetti collaterali
Pillole a base di solo progestinico Effetti collaterali
• Profilo mestruale imprevedibile (amenorrea,
• Profilo mestruale imprevedibile (amenorrea,
bleeding/spotting)
bleeding/spotting)
• Incidenza di effetti collaterali ( tensione mammaria, cefalea, nausea) più bassa di quella osservabile con le COCs.
• Incidenza di effetti collaterali ( tensione mammaria, cefalea, nausea) più bassa di quella osservabile con le COCs.
Solo in allattamento!!! 43
Cerotto contraccettivo
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Cerotto contraccettivo Deve essere applicato per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza cerotto.
•Rilascio transdermico continuato quotidiano di: - 150 µg norelgestromina (NGMN, metabolita attivo del norgestimato, progestinico di III generazione) - 20 µg etinilestradiolo (EE) •La somministrazione avviene in modo continuo direttamente nella circolazione sistemica •Bypassa il tratto gastro-intestinale ed il first-pass epatico (in caso di vomito e diarrea l’efficacia contraccettiva non viene compromessa) •Indice Indice di Pearl: inferiore a 1%
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•La La settimana 1 indossare il cerotto per 7 giorni e il giorno 8 toglierlo (giorno di sostituzione del cerotto). •La settimana 2 applicare un nuovo cerotto il giorno 8 stesso (giorno di sostituzione). •La La settimana 3 applicare il nuovo cerotto il giorno 15. •Il giorno 22 (primo giorno della settimana 4), non applicare il cerotto (le mestruazioni dovrebbero iniziare durante questa settimana) •Non lasciare mai passare più di 7 giorni consecutivi senza usare il cerotto
Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA, Lasser KC. Contraception 2001; 64:287-94
Cerotto contraccettivo
Cerotto contraccettivo
Il cerotto può essere applicato in quattro diverse sedi anatomiche* con risultati equivalenti: sulla natica, l‘addome, l‘addome, la parte alta esterna del braccio o la parte superiore del tronco. Non può essere applicato, invece, sul seno.
Natiche
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• Salto del primo passaggio epatico Gli ormoni rilasciati dal cerotto, norelgestromina ed etinilestradiolo, saltano il primo passaggio epatico con, quindi, un minore impegno del fegato. La somministrazione transdermica è indipendente dal sistema gastrointestinale e non da problemi di malassorbimento dovuti, ad esempio, a vomito e diarrea.
Schiena • Compliance Grazie all’applicazione settimanale la compliance associata all’uso del cerotto contraccettivo transdermico risulta essere buona.
Addome
Braccio
• Dosaggio ormonale I livelli ematici sono più stabili rispetto alla somministrazione orale • L’efficacia contraccettiva potrebbe ridursi nelle donne che pesano 90 Kg o più
*Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA. Fertil Steril 2002;77 (suppl.2): 3S-12S *Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, Wong FA. Br J Clin Pharmacol 2001; 41:1232-7
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Archer DF, Bigrigg A, Smallwood GH, Shangold GA, Creasy GW, Fisher AC. Fertil Steril 2002; 77(2 Suppl 2): S27-31 Abrams LS et al. Contraception 2001; 64:287-94
Anello contraccettivo
Cerotto contraccettivo
Contraccezione per via vaginale: potenziali vantaggi • 1 cerotto alla settimana per 3 settimane • 1 settimana libera da cerotto
• Evita il primo passaggio epatico (minore (minore impatto metabolico) metabolico) • Evita interferenze di assorbimento gastrointestinale (in (in caso di vomito e diarrea l’efficacia contraccettiva non viene compromessa) compromessa) • Possibilità di utilizzare dosaggi ormonali più bassi (minori (minori effetti indesiderati) indesiderati) • Livelli ormonali sierici costanti (maggiore (maggiore tollerabilità e ottimo controllo del ciclo) ciclo) • Non richiede la somministrazione giornaliera (praticità (praticità e discrezione) discrezione)
Rilascio giornaliero: 20 µg EtinilEstradiolo/150 µg Norelgestromina
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Anello contraccettivo
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Livelli sierici di Etinilestradiolo Dati di confronto: Anello / Cerotto / Pillola
• Anello flessibile, anallergico, trasparente, di materiale sintetico: EVA(copolimero di Etilene VinilAcetato); non contiene silicone • Diametro 5,4 cm, spessore 4 mm
Treatment:
200
EE (pg/mL)
Observed NuvaRing (n=8)
150 Observed patch (n=8)
100
Observed LNG/EE OC (n=8)
50 0 0
• Rilascia gradualmente e costantemente 15 mcg di EE e 120 mcg di ENG al giorno.
5
10
15
20
25
Number of days after first administration
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Van den Heuvel et al. 2005
Efficacia Contraccettiva
Anello contraccettivo esposizione sistemica mensile all’EE
• anello contraccettivo ha lo stesso meccanismo d’azione dei contraccettivi orali
37,5
40 35 30
• Inibisce completamente l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio 22,5
25 AUC 0-last (ng*h / ml)
20 15
11,1
Anello (15 µg EE) Cerotto (20 µg EE) Pillola (30 µg EE)
10 5
• Inibisce la crescita follicolare e quindi l’ovulazione • Aumenta la viscosità del muco cervicale rendendolo inadatto alla risalita degli spermatozoi • Indice di Pearl inferiore a 1%
0 Differenze statisticamente significative (p < 0.05)
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Van den Heuvel et al. 2005
Mulders et al, Hum Reprod 2002; 17: 2594-2599 Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865–70
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Come si utilizza
Modalità di utilizzo Precedenti contraccettivi
1 anello per ciclo 3 settimane di utilizzo continuato + 1 settimana libera da anello
Quando inserire NuvaRing
Nessun contraccettivo ormonale precedente:
Esempio:
COC precedente
POP
Rimozione:
Inserimento: Mercoledì, ore 22
Inserimento:
Mercoledì di 3 settimane Mercoledì 4^settimana, 5522 dopo, ore 22 ore
Nessun metodo di barriera
Dal secondo al quinto giorno del ciclo
Metodo di barriera per i primi 7 gg
Il giorno dopo l’ultimo giorno di intervallo libero o dopo l’ultimo placebo
Metodo di barriera per i primi 7 gg
Qualsiasi giorno
Impianti sottocutanei
Nessun metodo di barriera
Il giorno in cui l’impianto viene rimosso
Metodo di barriera per i primi 7 gg
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Riassunto delle Caratteristiche del prodotto
Modalità di conservazione
Livelli ormonali sierici bassi e costanti
* Inibisce l’ovulazione * Rapida reversibilità
* Minimi effetti collaterali * Effetto neutrale sul peso corporeo
* Efficace anche in caso di vomito o diarrea
* Minimo impatto metabolico * Eccellente controllo del ciclo Accettabilità:
* Si usa solo 1 volta al mese
* È discreto
* Facile da inserire e rimuovere
* Buona accettabilità anche durante i rapporti sessuali
* La donna lo inserisce e lo rimuove da sola
Primo giorno del ciclo
Anello contraccettivo
Anello contraccettivo Efficace come la pillola:
Se utilizzare metodi di barriera
* Ottima compliance
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Novàk et al, Contraception, 2003; 67: 187-194
Contraccezione ormonale e patologia neoplastica 1) Effetto protettivo su: • cancro epiteliale dell’ovaio • cancro dell’endometrio • colon 2) Effetto protettivo probabile su: mammario post-menopausale • carcinoma 3) Aumento di rischio per: • carcinoma mammario premenopausale (in particolari sottogruppi di soggetti) • carcinoma della cervice (uso prolungato, in associazione con altri fattori) 4) Nessuna variazione del rischio per: • melanoma • prolattinoma
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• Prima della dispensazione (catena del freddo): validità 32 mesi, temperatura fra 2°C e 8°C. • Alla dispensazione (interruzione della catena del freddo): il farmacista scrive la data di vendita sulla confezione. L’anello va inserito entro 4 mesi dalla data di vendita o entro la data di scadenza nel caso questa cada prima dei 4 mesi. • Dopo la dispensazione: conservare ad una temperatura non superiore a 30°C (non è 58 necessario che la donna lo conservi in frigorifero).