COMORBILITA’ EPILESSIA E DISTURBI DEL SONNO Implicazioni per il trattamento
Dr. Michele Terzaghi MD UO Medicina del Sonno ed Epilessia IRCCS C. Mondino - Pavia
COESISTENZA EPILESSIA / PATOLOGIE DEL SONNO EVENIENZA ALTAMENTE PROBABILE ALTA PREVALENZA DEI DISTURBI DEL SONNO NELLA POPOLAZIONE GENERALE
ALTA PREVALENZA DI EPILESSIA NELLA POPOLAZIONE GENERALE ALTA PREVALENZA DI FORME DI EPILESSIA CON CRISI IN SONNO
40% 35%
25% Morfeiche
Veglia
Random
PREVALENZA DISTURBI DEL SONNO SOGGETTIVI IN PAZIENTI CON EPILESSIA
486 pazienti epilessia focale
492 controlli sani
De Weerd S 2004
EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO
SLEEP APNEA
PARASONNIE
EPILESSIA
ipersonnie
Insonnia
ASSOCIAZIONE EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO
•Implicazioni cliniche fisiopatologiche •Come riconoscere la comorbilità •Come gestire la comorbilità
COESISTENZA EPILESSIA E SLEEP APNEA OSTRUTTIVA (OSA)
…La Sleep Apnea ostruttiva e’ caratterizzata da ripetuti episodi di ostruzione delle alte vie aeree che occorrono in sonno e sono associate a ipossiemia, ipercapnia, superficializzazione della fase di sonno (“Arousal”/Risveglio)
30.5% dei soggetti >65 anni 33.3% dei soggetti >70 anni 39.5% dei soggetti > 80 anni Hoch 1990, Cochen De Cock 2010
Associazione di Epilessia e Sleep Apnea Ostruttiva [OSA] studi di casistica
•Case Reports •Rilievi di casistica OSA in pazienti con Epilessia Epilessia in pazienti con OSA
Wiler 1981, Devinsky 1994, Vaughn 1996, Malow 1997, Lambert 1997, Beran 1997, Beran 1999, Malow 2000; Sonka 2000, Bassetti 2002, Manni 2002
PREVALENZA DI OSA NELL’EPILESSIA
90%
58%
42%
10%
no
OSA
no
OSA
283 soggetti adulti con epilessia
44 soggetti pediatrici con epilessia
Manni et al., 2002
Kaleyias et al., 2008
Epilessia e OSA Implicazioni fisiopatologiche L’Epilessia puo’ slatentizzare/aggravare la sleep-apnea L’OSA puo’ facilitare/esacerbare le crisi epilettiche
Una associazione di Epilessia e OSA può portare ad aggravamento delle rispettive patologie
Epilessia e OSA: L’OSA può indurre midiagnosi per crisi epilettiche toniche o tonico-cloniche
• Fase apnoica/cianosi • Inducendo sincopi convulsive • Con meccanismo cardiogeno • Con meccanismo anossico Cirignotta 1989-1991
Convulsive Syncope occurring during REM sleep at the end of an obstructive apnea lasting 120 s (HbSaO2 drop to 40%) Cirignotta et al Eur Neur 1991
Asistolia in relazione ad apnea ostruttiva
Epilessia e OSA L’OSA PUÒ INDURRE MIDIAGNOSI PER CRISI FOCALI
• OSA-induced arousals from REM sleep con comportamenti complessi • OSA-induced arousals from NREM sleep con comportamenti complessi
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA •Nocturnal Frontal Lobe Seizures misdiagnosed as sleep apnea Oldani et al. 1998
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA
L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA
No CPAP
CPAP
Choking in the Night Due to NFLE Seizures in a Patient with Comorbid OSA. Terzaghi et al. J Clin Sleep Med. 2014 Oct 15;10(10):1149-52.
Epilessia e OSA Implicazioni clinico-diagnostiche della comorbilità
L’OSA può simulare o peggiorare…
Effetti collaterali dei farmaci antiepilettici - sonnolenza - deficit cognitivi Altre comorbilita’ dell’epilessia -Depressione
L’OSA PEGGIORA EFFETTIVAMENTE L’EPILESSIA ?
67%
33% non-osa
OSA
PREVALENZA DI OSA IN PAZIENTI EPILETTICI FARMACO-RESISTENTI Group 1. Pts with poor seizure control Group 2.Pts with seizure remission
EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003 Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni
• 76 casi • • • •
Netta predominanza di pazienti adulti (68 di 76 casi) Epilessie Farmacoresistenti Prevalentemente Forme Focali Crisi diurne e notturne
• Criterio di benefit •
Riduzione crisi almeno> 50% vs baseline
• Follow up: 6-48 mesi
EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003 Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni
60%
40%
% successo terapeutico
RANGE: 20-100%
Treating obstructive sleep apnea in adults with epilepsy A randomized pilot trial
% PAZIENTI CON RIDUZIONE CRISI > 50%
CPAP: 28% Sham CPAP: 15%
Malow et al., 2008
Epilessia e OSA L’Epilessia può slatentizzare/aggravare la sleep-apnea
Crisi epilettiche temporali (? - Insulari?) possono indurre ipossiemia/ipercapnia anche quando non generalizzano (convulsione) L’effetto e’ mediato dall’induzione di apnee centrali (raramente ostruttive) o fenomeni di ipoventilazione, shunting polmonare, microedema polmonare L’effetto e’ presente maggiormente per crisi con scariche che diffondono controlateralmente
Epilessia e OSA Implicazioni clinico terapeutiche
Gli AEDs possono peggiorare le apnee in sonno Effetto deprimente sui centri respiratori Effetto miorilassante Aumento di peso Fenobarbital Fenitoina Valproato Carbamazepina Benzodiazepine
La stimolazione vagale può indurre apnee morfeiche
Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche
• Non indurre aumento di peso, meglio se induce calo ponderale • Non influire sui fattori di rischio metabolici e cardiovascolari • Non avere effetti negativi neuro-psichiatrici (sedazione, alterazioni cognitive, depressione)
Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche non farmacologiche
STIMOLAZIONE VAGALE
L’effetto inducente apnee diminuisce < la frequenza di stimolo > time off
Esiste un profilo clinico tipico del paziente “EPILESSIA plus OSA”
?
• Età più avanzata • Sovrappeso • Sesso Maschile • Esordio Epilessia, piu’ tardivamente • Più frequenti crisi morfeiche • Scarso controllo delle crisi • Più frequentemente in politerapia • Più frequentemente con sonnolenza eccessiva persistente
COME VALUTARE L’OSA IN PAZIENTI EPILETTICI?
• Tenendola in considerazione quale comorbilità possibile • Ricercando i sintomi e segni classici di OSA (anamnesi o scale ad hoc)
• Candidando i soggetti a rischio alla polisonnografia notturna
COMORBILITA’ EPILESSIA/SLEEP APNEA
Una Associazione • Non infrequente • Con implicazioni cliniche non irrilevanti • Ancora poco diagnosticata e poco trattata • Trattabile con beneficio per entrambe le patologie • Una evenienza di cui e’ bene che la classe medica prenda maggiore consapevolezza
COESISTENZA EPILESSIA E PARASONNIE
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE
E’ possibile per tutti i tipi di parasonnie e sindromi epilettiche, nella storia personale e/o familiare Nello stesso periodo o in momenti diversi del ciclo di vita
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE Implicazioni cliniche •Misdiagnosi Parasonnie - Crisi epilettiche Crisi epilettiche – Parasonnie •Riconoscimento e gestione comorbidità
Recall limitato dalla occorrenza in sonno Più facile nel sospetto di epilessie ad occorrenza in sonno
PARASONNIE Disorders of Arousal 1.
Confusional Arousals
2.
Sleepwalking
3.
Sleep terrors
Parasomnias usually associated with REM sleep 1.
REM Sleep Behavior disorder (including Parasomnia overlap disorder and status dissociatus)
2.
Recurrent isolated sleep paralysis
3.
Nightmare disorder Sleep Related Movement Disorders 1.
Restless Legs Syndrome
2.
Periodic Limb Movement Disorder
3.
Sleep Related Leg Cramps
4.
Sleep Related Bruxism
5.
Sleep Related Rhythmic Movement Disorder
• CRISI EPILETTICA • PARASONNIA
PARASONNIA CRISI EPILETICA
BRUXISMO ED EPILESSIA Casi di epilessia con crisi notturne indotte dal bruxismo (epilessia riflessa)
Crisi focali sensitivo- motorie con e senza secondaria generalizzazione Patter EEG intercritici e critici interessano le regioni frontali (sin o dx) Fisiopatogenesi: Stimolazione somatosensitiva specifica (bruxismo) di area ipereccitabile della corteccia sensorimotoria? Holmes GL et al 1982 O’Brien TJ et al 1996 Koutroumanidis M et al 2001
Episode compatible with slight developed confusional arousal: the patient turned in bed with his eyes closed, extended his arms as if to catch something, gave a kiss, and uttered a few unintelligible words. When called by the technician, he did not answer but lay down in stage 2 NREM sleep.
In tutti I casi gli episodi di RBD erano rimasti non diagnosticati o diagnosticati come crisi epilettiche focali in sonno per molti anni
CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE NFLE, PARASONNIE
Derry et al 2006
FLEP SCALE [Frontal lobe epilepsy and Parasomnia] >3 +3 +2
Eta’ di esordio Durata episodi N° e Timing
+1 Semeiologia motoria 0
-1
Grado Stereotipia
-2
Grado di recall
-3
Vocalizzazioni/Eloquio
0 o valori negativi: Parasonnia probabile +1 a +3 : Epilessia Probabile >+3 : Epilessia altamente probabile
La scala non dovrebbe essere usata come unico strumento di diagnosi ma come strumento inserito in un algoritmo diagnostico 91
100 71,5
67,4 32,6
28,5 9 0 NFLE
Arousal Parasomnias
RBD
Correct diagnostic indication Uncorrected diagnostic indication
CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE NFLE, PARASONNIE AROUSAL 120 events (57 parasomnias, 63 NFLE seizures) from 44 subjects (14 males).
Derry sleep 2009
COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE Implicazioni cliniche
I quadri dipendono dall’età In infanzia adolescenza associazione più frequente di Epilessia /Arousal NREM Parasonnie, Enuresi
PARASONNIE DELL’AROUSAL ENURESI
EPILESSIA
EPILESSIA/INSONNIA
Epilessia
Insonnia
Effetto crisi Effetti iatrogeni [felbamato; lamotrigina; topiramato] Da comorbidità [Depressione]
Associazione di Epilessia Insonnie Primaria Insonnie Secondarie
EPILESSIA/INSONNIA
• La maggior parte dei farmaci antiepilettici a carattere sedativo ha effetti benefici sull’insonnia. • Alcuni di questi farmaci (gabapentin; pregabalin vengono usati come farmaci ipnoinducenti off label in forme di insonnia resistenti ai trattamenti standard) • Insonnia emergente alla sospensione del trattamento con farmaci antiepilettici (insonnia rebound; insonnia mascherata): curare l’insonnia se persistente
EPILESSIE/IPERSONNIE • Rarissime segnalazioni, aneddotiche, Narcolessia-Epilessia • Non risultano segnalazioni di associazioni ipersonnie idiopatiche cicliche e non E’ noto pero’ che: • La sonnolenza diurna puo’ facilitare l’occorrenza delle crisi • La sonnolenza diurna puo’ simulare un effetto sedativo iatrogeno degli AEDs • Pertanto L’associazione ipersonnie sintomatiche ed epilessia deve sempre essere valutata con attenzione
EPILESSIA E DISTURBI DEL RITMO CIRCADIANO WAKE UP TO CHRONOEPILEPTOLOGY!
CRONOTIPO
EPILESSIA E RITMI CIRCADIANI
I soggetti con epilessia hanno pattern circadiani differeziati dai controlli a secondo del tipo di epilessia Epilessia del lobo temporale : Morningness [Hofstra, de Weerd 2009]
Sindrome di Janz : [Janz 1950-57; Pung 2006 ]
Eveningness
TERAPIA FARMACOLOGICA ANTIEPILETTICA E RITMI CIRCADIANI A che orari somministrare la terapia antiepilettica? E’ possibile una cronoterapia antiepilettica: l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci antiepilettici può variare a seconda dell’orario di somministrazione? -Giorni lavorativi«Allodole»: Anticipazione di 100 min la mattina e 55 min la sera rispetto ai «Gufi» -Giorni non lavorativiPosticipazione sia per «Allodole» che per i «Gufi» con delay più pronunciato per i «Gufi»
CHRONOBIOLOGY OF EPILEPSY: DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC IMPLICATIONS OF CHRONOEPILEPTOLOGY
To date only limited information on chronotherapy in pts with epilepsy exist as opposed to what is known in the field of cancer, hypertension, asthma, diabetes
Loddenkemper et al., 2011