Celiachia All’interno: Osteoporosi e Malattia Celiaca Malattia celiaca e anoressia nervosa Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphomaa Sprue refrattaria, celiachia e linfoma intestinale
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A cura del dr. Carlo Catassi Consulente Scientifico di Celiachia Notizie
Drago S. e Fasano A. Division of Pediatric Gastroenterology, University of Maryland Medical Center, Baltimore, Maryland (USA)
La malattia celiachia: passato, presente e futuro
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umerosi e interessanti sviluppi si sono susseguiti negli ultimi anni, sulla conoscenza dei meccanismi patogenetici e, soprattutto, molecolari alla base della malattia celiaca (MC). Gli studi condotti da vari gruppi nel mondo, sottolineano l'esistenza di un complesso “network” che si attiva in corso di malattia e a cui partecipano, tra i vari fattori, la predisposizione genetica, un aumentata permeabilità intestinale e la risposta immune con produzione di citochine e autoanticorpi. La MC è oggi ritenuta una comune causa di malassorbimento nei paesi occidentali, con apparenti differenze nell'incidenza geografica, correlate, tra l'altro, all'età di introduzione del glutine nella dieta, che, se precoce, rischia di alterare l'equilibrio di un sistema immunitario non ancora completamente maturo. Il tipico danno intestinale, caratterizzato dalla distruzione dei villi e dall'iperplasia delle cripte, si risolve, ad oggi, con l'eliminazione del glutine dalla dieta. Diagnosi Negli ultimi 15 anni abbiamo appreso quanto eterogenea sia l'espressione clinica della MC (12), grazie soprattutto all'avvento di innovativi test di screening serologico basati sulla ricerca degli anticorpi antigliadina (AGA) e antiendomisio (EmA). La ricerca combinata delle immunoglobuline sieriche di classe G (altamente sensibili) e di classe A (altamente specifiche) degli AGA e la conferma con il test EmA si è rivelato un affidabile sistema di screening nello studio epidemiologico della MC. Sulla base dei risultati ottenuti con tali sistemi di diagnosi serologica, è emerso che la MC è più diffusa di quanto si pensasse, includendo forme atipiche e asintomatiche prima non riconosciute. Inoltre si è appreso che la
malattia non si limita alla popolazione pediatrica perché può diventare manifesta anche in età adulta. Dieterich e colleghi, hanno identificato nella transglutaminasi tissutale (tTG) il bersaglio degli EmA (6). Essendo il target di una specifica risposta autoimmune, la tTG è stata utilizzata in nuovi saggi diagnostici, dati soprattutto gli elevati costi e la complessità del saggio EmA insieme alla difficoltà nel reperire l'esofago di scimmia (il substrato per tale analisi). Inoltre, l'interpretazione soggettiva degli EmA rappresenta una difficoltà perché porta ad una inaccettabile variabilità tra i diversi laboratori (17). La conferma di un danno mucosale intestinale, rimane dipendente dall'esecuzione della biopsia e dall'analisi istologica. HLA e celiachia La celiachia è una malattia con una forte impronta genetica, a tal punto da essere ridefinita quale "Intolleranza al Glutine Geneticamente Determinata". Essa è una delle più frequenti malattie su base genetica che coinvolge la popolazione umana (3-15), presentandosi in 1 individuo su 100-300 (10-122). La suscettibilità a circa 50 malattie, tra cui la MC, è stata associata con specifici alleli del complesso maggiore d'istocompatibilità o HLA di classe I e II. I geni di classe I e II del complesso HLA umano si trovano sul cromosoma 6 e codificano per glicoproteine che legano peptidi affini, formando un complesso che viene riconosciuto da alcuni recettori dei linfociti T che si trovano nella mucosa intestinale (25). In particolare, è stata dimostrata una forte associazione della malattia celiaca con i geni del complesso HLA II codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8 (26).
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Patogenesi I maggiori progressi sono stati raggiunti nello studio della patogenesi della malattia, infatti, è oggi evidente che la MC è il risultato di una inappropriata risposta dei linfociti T
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al glutine ingerito. Di certo, quindi, si conosce il fattore scatenante: il glutine. In particolare, negli individui affetti, la gliadina, componente proteica del glutine, dopo essere stata fagocitata, in sede intestinale, dalle cellule presentanti l'antigene (APC), viene esposta dalle molecole DQ2 e DQ8 del sistema HLA per essere riconosciuta come antigene "non-self" dai linfociti T, cioè come antigene estraneo da attaccare e distruggere (9-16). Accanto a questo è stato proposto un altro modello, in cui svolge un ruolo centrale l'enzima tTG. Complessi di gliadina-gliadina sarebbero originati in seguito alla deamidazione operata dalla tTG dei residui glutaminici e successivo legame isopeptidico con gruppi amminici donatori, di altre molecole di gliadina. A sua volta la tTG potrebbe essere incorporata covalentemente in questi dimeri gliadinici, formando complessi ad alto peso molecolare (25). Nelle APC la digestione di questi complessi origina nuovi epitopi che, per via della componente tTG, risultano anche di tipo “self” e, una volta esposti dalle molecole DQ2 e DQ8, divengono bersaglio della risposta immune/autoimmune (6). Endocitosi tTG
Processamento
Cross-legame di n
a
Linfocita B Presentazione
Gl ia
La malattia celiaca ha, infatti, una caratteristica componente immunogenetica, in quanto nel 90% dei celiaci è presente l'aplotipo DQ2, mentre i celiaci DQ2negativi sono per la maggior parte positivi per il DQ8. Esiste, tuttavia, un 25-30% della popolazione che, pur possedendo questi "geni predisponenti", non svilupperà mai la malattia. Alla luce delle complicanze a cui i celiaci non diagnosticati entro i primi 10 anni di vita possono andare incontro per via della prolungata esposizione al glutine, ( malattie autoimmuni, linfomi intestinali e demineralizzazione ossea) sono stati sviluppati sistemi d'indagine genetica rivolti all'identificazione degli alleli codificanti gli aplotipi HLA DQ2 e DQ8 (DQA1*0501/DQB1*0201, per il DQ2; DQA1*0301/DQB1*0302, per il DQ8). Tale indagine rappresenta un valido aiuto nella diagnosi di celiachia quando questa si presenta nelle forme atipiche o asintomatiche e trova immediata applicazione all'interno delle famiglie di celiaci. Il test genetico per l'HLA DQ2/DQ8 risulta estremamente importante nell'indirizzare verso un approfondimento diagnostico strumentale i soggetti sintomatici ma con assetto anticorpale negativo o individui con familiarità positiva. Può inoltre essere determinante in casi dubbi in cui non vi è una concordanza sierologica ed istologica, ricordando che il riscontro di HLA DQ2 e/o DQ8 rappresenta un marker di predisposizione per la malattia celiaca. La negatività del test genetico, quindi l'assenza degli alleli DQ2 e/o DQ8, non indica alcuna predisposizione e quindi suggerisce la scarsa probabilità del manifestarsi della malattia.
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-DQ
HLA
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a TCR
Linfocita Th
Attivazione della risposta immune nella mucosa intestinale ad opera dei complessi gliadina-tTG
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Tale processo innesca una risposta anticorpale e cellulo-mediata nei confronti dei villi della mucosa intestinale che diviene nel tempo completamente piatta (atrofica) causando il “malassorbimento” tipico della celiachia. In particolare, le molecole di gliadina che, dopo essere state deaminate dalla tTG, non si legano ad altre proteine possiedono, in specifiche posizioni, dei residui aminoacidici carichi negativamente che le rendono maggiormente affini al legame con la tasca del complesso DQ2. Ciò attiverebbe una maggiore risposta proliferativa dei cloni di linfociti T gliadina-specifici.
Celiachia e permeabilità intestinale Se da una parte si riduce l'assorbimento di nutrienti tramite la mucosa intestinale, dall'altra, in corso di celiachia, si è osservato un aumento della permeabilità intercellulare. Ciò è dovuto all'apertura delle “giunzioni serrate” o tight junctions (TJ), strutture dinamiche che regolano, normalmente, il flusso di ioni e molecole solubili attraverso gli spazi intercellulari, sotto il controllo di una varietà di stimoli ambientali, fisiologici e patologici (23-14-18). In condizioni fisiologiche l'epitelio intestinale con le sue TJ intatte, fa da barriera al passaggio di antigeni estranei inclusi il glutine e le tossine batteriche. Quando le TJ soIl danno alla mucosa intestinale si trano funzionalmente intatte, piccole ma imduce, tra l'altro, nell'anemia sideropenica munologicamente significative, quantità di per via del mancato assorbimento del ferro antigeni attraversano tale barriera mediante e nell'intolleranza al lattosio per via della due vie: il 90% delle proteine assorbite per mancata produzione dell'enzima lattasi da via intestinale passa per via “transcellulaparte dei villi, praticamente distrutti, che inre” e va incontro alla degradazione lisososieme al mancato assorbimento del calcio miale che le converte in piccoli peptidi non determina l'impoverimento dell'osso. immunogeni; la rimanente parte è trasporTra i vari autoanticorpi, la cui produziotata come proteine integre per via “paracelne è scatenata dall'intolleranza al glutine introdotto con l'alimentazione, si ritrovano an- lulare”, cioè mediante le TJ, coinvolgendo un sofisticato meccanismo di regolazione che anticorpi anti cellule del Purkinje, che che porta alla tolleranza antigenica. provocano una patologia neurologica oggi Quando tale equilibrio è compromesso, nota come "atassia da glutine". come si osserva in corso di celiachia (1324), una complessa risposta immune, a comUn ruolo centrale nell'innescare la riponente sia autoimmunitaria che allergica, sposta infiammatoria responsabile del danpuò essere scatenata da vari stimoli amno alle mucose intestinali è svolto dalle citobientali. chine (4,8,11,19,21-22). In particolare una La zonulina, un peptide intestinale remassiva risposta di tipo Th1, con un esagecentemente descritto e coinvolto nella regoe TNFa rata produzione locale di IFNg ,è lazione delle TJ (28), sembra essere responstata associata alla malattia e alla distruziosabile dell'incremento della permeabilità inne dei tessuti. testinale osservato nella MC (7) e La diretta azione del glutine sulla prodell'incremento dei disordini autoimmuni duzione delle citochine è stata dimostrata osservati in celiaci non trattati (27). da studi, in vivo quanto in vitro, su biopsie La zonulina innesca, mediante legame duodenali e campioni di sangue periferico ad un recettore di membrana ed in modo “ordi pazienti sottoposti a “gluten-challenge” gano-specifico”, una reazione a catena che in cui la stimolazione con il glutine ha cauconduce al riarrangiamento del citoschelesato un incremento dei livelli di mRNA per tro con conseguente segnale di apertura del, principalmente per l'IL2, IL4, IL6 e l'INFg le TJ ed ingresso di possibili allergeni e massecondariamente per il TNFa . Celiachia news 3
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sive quantità di gliadina nella sottomucosa intestinale dove, in presenza di cellule immuni geneticamente suscettibili, si attiva una risposta autoimmune. Infatti, come recentemente descritto, la celiachia, se non trattata, predispone a disordini autoimmuni quali il diabete mellito insulino-dipendente, la tiroidite di Hashimoto, l'epatite autoimmune e varie connettiviti (27). Riassumendo, il modello proposto prevede che: ! Un messaggio di attivazione della zonulina in sede intestinale venga condotto da molecole non ancora identificate, provocando l'aumento della permeabilità intestinale. ! La gliadina ingerita con la dieta da soggetti geneticamente predisposti, passa attraverso le TJ aperte per poi raggiungere la sottomucosa dove è processata ed esposta sulla superficie di cellule APC mediante i complessi HLA DQ2 (DQ a 1*0501, b 1*0201) e/o DQ8 (DQ a 1*0301, b 1*0302). ! La tTG endogena, che complessa la gliadina, prende parte in questo processo di endocitosi, processamento ed esposizione sulle molecole DQ2 e DQ8 delle APC. ! Cloni di linfociti Th, HLA DQ2 e DQ8 ristretti, sono attivati e iniziano a produrre citochine, innescando una risposta immune rivolta anche contro antigeni self. ! Una enteropatia su base infiammatoria è il risultato dell'attivazione dei linfociti T e dei macrofagi, indotta e controllata dalle citochine.
campo della celiachia , come esposto nel "9th International Symposium on Celiac Disease” (10-13 Agosto 2000, Baltimore), vanno dalla realizzazione di grano privo di glutine alla ricerca dei geni responsabili non associati all'HLA. Sicuramente il sapere che la MC è un problema che interessa diversi continenti e non solo l'Europa richiama, oggi, l'attenzione scientifica mondiale. Con il contributo della genetica medica e della biotecnologia la scoperta dell'“iceberg celiachia” si propone quale possibile traguardo delle prossime generazioni di ricercatori.
La MC rappresenta l'unica malattia autoimmune di cui siano stati identificati i fattori ambientali scatenanti, e si offre agli scienziati come modello per lo studio dei meccanismi patogenetici interessanti altre malattie autoimmuni, sinora meno note, quale la sclerosi multipla, il diabete mellito o l'artrite reumatoide. I futuri orientamenti della ricerca nel
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A. Calabrò*, V. Ricca** - *Unità di Gastroenterologia, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica e **Unità di Psichiatria, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università di Firenze
Malattia celiaca e anoressia nervosa
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umerose malattie, interessanti non soltanto il tratto gastroenterico ma anche altri organi ed apparati, sono state descritte in associazione con la celiachia. (1,2) Tuttavia, considerata l'elevata frequenza di quest'ultima nelle sue varie espressioni cliniche (celiachia classica, atipica, silente, latente o potenziale) e la natura spesso aneddotica delle segnalazioni in questione, risulta spesso difficile stabilire se si tratti di associazioni vere, interpretabili sulla base di un preciso rapporto causaeffetto (ad esempio anemia da carenza di ferro) o di un comune meccanismo patogenetico (ad esempio malattie autoimmuni organo-specifiche o sistemiche), o puramente casuali. Nell'ambito delle patologie associate alla celiachia, un interesse crescente è stato rivolto alle malattie del sistema nervoso centrale e periferico, in particolare alla epilessia con calcificazioni cerebrali (3) ed alla atassia (4). Non meno interessante, sia per la rilevanza clinica che per possibili ragioni di ordine patogenetico, appare il problema della associazione tra celiachia e malattie di natura psichiatrica (5). Nevrosi ansiose e quadri di tipo depressivo sono a volte osservabili in pazienti celiaci (6,7), specie se non ancora trattati, sebbene non vi sia ancora unanimità di opinioni sulla natura primitiva o secondaria di tali disturbi. Per molto tempo, inoltre, si è discusso del possibile rapporto tra schizofrenia e assunzione di glutine (8). La causa dei sintomi schizofrenici in pazienti celiaci non è ben nota ed il ruolo del glutine nella genesi dei disturbi psichiatrici è altamente controverso (9,10). Sebbene le iniziali teorie sul possibile ruolo del glutine nella patogenesi della schizofrenia non appaiano più condivisibili, altre ipotesi potrebbero giustificare la simultanea presenza delle due malattie in una stessa persona. Peptidi dotati di attività endorfinica Celiachia news 3
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(esorfine) sono stati isolati dal glutine (11): essi potrebbero essere assorbiti dalla mucosa gastrointestinale infiammata e scatenare disturbi psicotici (12). In alternativa, così come accade per altre malattie frequentemente associate alla celiachia (2) (tiroiditi autoimmuni, diabete mellito di tipo I, s. di Sjögren, vasculiti, connettiviti, etc.) schizofrenia e celiachia potrebbero coesistere sulla base di un comune meccanismo patogenetico di origine autoimmune (13). Indipendentemente da qualsiasi ipotesi, l'osservazione di una pronta regressione dei sintomi psichiatrici dopo un breve periodo di dieta aglutinata, assieme alla normalizzazione istologica della mucosa intestinale e del flusso ematico cerebrale valutato mediante SPECT, sembra supportare l'ipotesi di un preciso ruolo patogenetico del glutine nella genesi di disturbi di tipo schizofrenico (14). Lo scopo di questo breve articolo, tuttavia, non è quello di entrare nel merito di questioni così complesse, ma più semplicemente di segnalare la possibilità di una ulteriore e ancora non provata associazione, quella tra celiachia e anoressia nervosa. Celiachia e anoressia nervosa: un'associazione casuale? L'anoressia nervosa, uno dei due principali disturbi del comportamento alimentare (l'altro è rappresentato dalla bulimia nervosa), è una affezione che colpisce approssimativamente lo 0.5-1% della popolazione femminile adolescente e giovane adulta dei paesi industrializzati, con una frequenza abbastanza sovrapponibile, dunque, a quella della celiachia. Analogamente alla celiachia, essa ha una netta prevalenza nel sesso femminile, anche se il 5% circa dei nuovi casi, soprattutto negli ultimi anni, colpisce i maschi (15). L'età di insorgenza è generalmente compresa tra i 12 e i 19 anni, ma vengono sempre più spesso osservati casi ad insorgenza sia più precoce che tardiva. I soggetti affetti spesso presentano delle caratteristiche premorbose paradigmatiche: si tratta di bambine o adolescenti apparentemente remissive, introverse, con una rete socia-
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le spesso ridotta, perfezioniste e competitive, con performance scolastica spesso superiore alla media. La modalità di esordio della malattia è frequentemente graduale e insidiosa: la ragazza, spesso realmente in sovrappeso, intraprende una dieta dimagrante per perdere i chili di troppo; altre volte comincia a ridurre l'introduzione del cibo lamentando difficoltà digestive o una non meglio precisata perdita di appetito. Il dimagrimento contrasta con il dinamismo e l'intensa attività fisica dell'anoressica, associata alla negazione o minimizzazione dell'esistenza di un problema corporeo, nonostante sia nel frattempo insorta l'amenorrea e l'aspetto della paziente risulti spesso trasformato rispetto alle sembianze abituali. L'umore è caratterizzato da una disforia pressoché costante che talvolta prelude all'insorgenza di una vera e propria depressione maggiore. Accanto agli elementi psicopatologici, l'evoluzione del disturbo determina la progressiva comparsa di complicanze internistiche, per lo più attribuibili allo stato di grave malnutrizione: secchezza e fragilità della cute e degli annessi cutanei, con sviluppo di una sottile peluria (lanugo); alterazioni idro-elettrolitiche e della funzionalità epatica con ipertransaminasemia, ipoprotrombinemia, ipoproteinemia ed edemi declivi; anemia sideropenica, osteoporosi, etc. Molti di questi elementi, così come i sintomi cardine “anoressia” e dimagrimento, sono comunemente osservabili in pazienti con malattia celiaca, rendendo pertanto non sempre facile la distinzione tra le due forme. La patogenesi dell'anoressia nervosa è ancora ignota, ma si ritiene comunemente che eventi quali il menarca, l'accesso alle scuole superiori, la separazione dei genitori, le delusioni sentimentali, le violenze fisiche e/o sessuali possano facilitare l'insorgenza del disturbo. Numerosi studi hanno inoltre documentato che la preesistenza di malattie croniche aumenta la suscettibilità allo sviluppo di anoressia nervosa (16). Recentemente, noi abbiamo osservato due pazienti simultaneamente affette
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da celiachia e anoressia nervosa (17). Nel primo caso (giovane donna di 23 anni, altezza 147 cm, peso 33,5 Kg), una diagnosi di celiachia potenziale era stata formulata pochi mesi prima di quella di anoressia nervosa, sulla base del riscontro di positività degli anticorpi anti-gliadina (AGA) e antiendomisio (EMA), e di un aumento dei linfociti intra-epiteliali in assenza di alterazioni morfometriche dei villi all'esame istologicobioptico della mucosa intestinale. La paziente, che in un primo tempo aveva accettato di seguire scrupolosamente la dieta con parziale beneficio clinico, ha successivamente smesso di presentarsi ai controlli ambulatoriali programmati. Nel secondo caso, al contrario, una diagnosi di anoressia nervosa era stata effettuata all'età di 14 anni, otto prima del riscontro di celiachia; all'età di 22 anni, a causa della comparsa di diarrea persistente, dolori addominali, gonfiore e grave dimagrimento (altezza 160 cm, peso 28 Kg) la paziente aveve effettuato varie indagini di laboratorio da cui era emersa una lieve anemia normocitica sideropenica, riduzione dell'acido folico e dell'attività protrombinica e positività degli EMA: un successivo esame istologico della mucosa duodenale aveva documentato la presenza di atrofia subtotale dei villi intestinali. L'immediata sospensione del glutine ha determinato una rapida risoluzione dei sintomi, con progressivo incremento ponderale (fino a 43 Kg); negli anni successivi, tuttavia, la paziente ha presentato un progressivo peggioramento dei disturbi psichiatrici, con frequenti episodi di “abbuffate” regolarmente seguiti da comportamenti di tipo compensatorio (vomito indotto manualmente, lassativi). Stimolati da queste iniziali osservazioni abbiamo effettuato il dosaggio di AGA, EMA e più recentemente degli anticorpi anti-transglutaminasi (tTGA) in altre 14 pazienti anoressiche, tutte di sesso femminile, di età compresa tra 12 e 35 anni: una positività per EMA e tTGA è stata riscontrata in due di esse; le due pazienti sono state quindi sottoposte ad accertamento endoscopico-
bioptico ma, in entrambi i casi, non sono state riscontrate alterazione istologiche della mucosa intestinale, ad eccezione di una modesta flogosi linfoplasmacellulare della lamina propria. In entrambi i casi è stato poi effettuato uno studio degli antigeni di istocompatibilità di classe II, ma nessuna delle due pazienti è risultata essere portatrice dell'antigene DQ2 o, comunque, di un pattern compatibile con l'ipotesi di una celiachia potenziale, suggerendo pertanto la possibilità di un risultato falsamente positivo degli EMA e degli anticorpi antitransglutaminasi. Conclusioni e prospettive future I dati sopra riferiti sono senza dubbio insufficienti a trarre conclusioni definitive e tuttavia ripropongono, ancora una volta, la possibilità di associazione tra disturbi psichiatrici e malattia celiaca. Studi ulteriori su casistiche assai più ampie e possibilmente di natura multicentrica sono necessari, a nostro avviso, per stabilire se l'associazione da noi osservata è reale o, trattandosi di patologie piuttosto frequenti, puramente attribuibile al caso. La rilevanza clinica e la prognosi talora grave dell'anoressia nervosa, unitamente ai possibili problemi di ordine diagnostico legati alla sostanziale identità di buona parte dei sintomi che caratterizzano le due malattie, giustifica a nostro avviso un simile sforzo.
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a e lla ur al daeratzion tt a le ern t in
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Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma Sprue refrattaria, celiachia e linfoma intestinale
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zione aberrante di IEL che esprimeva l'antigene CD3 a livello intracitoplasmatico, ma non il CD8 di superficie, in 16 su 19 casi (84 %). Una configurazione clonale del gene TCR a livello intestinale, suggestiva di una modificazione neoplastica, era presente in 13 dei 17 casi esaminati (76 %), mentre una disseminazione clonale ematica veniva registrata in 4 su 12 soggetti. Dei 16 casi con fenotipo anomalo dei IEL, tre sviluppavano successivamente un linfoma T intestinale ed 8 sono deceduti. I tre casi che non mostravano la suddetta anomalia andavano incontro a guarigione con la dieta aglutinata e la terapia steroidea. Le conclusioni salienti del lavoro sono: a) la sprue refrattaria è legata alla celiachia, come dimostrano i dati clinici, sierologici e genetici all'esordio; b) la presenza di una anomala popolazione di IEL, che esprime il CD3 a livello intracellulare ma non il CD8 e mostra il riarrangiamento clonale del gene TCR, si rileva in una elevata percentuale dei casi di sprue refrattaria, ma non nella celiachia non complicata. La specificità di questo riscontro è utile a scopo diagnostico; c) l'assetto fenotipico aberrante dei IEL rappresenta un marcatore prognostico sfavorevole, soprattutto per la possibile evoluzione verso un linfoma intestinale; d) i pazienti affetti da sprue refrattaria sembrano presentare una forma particolare di enteropatia da glutine, caratterizzata da un processo infiammatorio che si automantiene ed 13 Celiachia news 3
n questo studio multicentrico francese viene descritta una casistica di pazienti adulti affetti da sprue refrattaria, condizione definita dagli autori come sindrome da malassorbimento con atrofia grave della mucosa intestinale di tipo simil-celiaco, non associata a linfoma intestinale, che non risponde ad almeno 6 mesi di trattamento con dieta priva di glutine. L'obiettivo del lavoro era quello di caratterizzare gli aspetti clinici, istopatologici e prognostici di questa affezione, soprattutto in riferimento alla presenza di anomalie fenotipiche e molecolari nei linfociti intraepiteliali (IEL) della mucosa intestinale. Sono stati seguiti complessivamente 21 pazienti, diagnosticati tra il 1974 ed il 1998, con una età media di 51 anni (range 29-73), di cui 16 femmine e 5 maschi. In 17 su 21 erano presenti all'esordio i marcatori sierici di celiachia (anticorpi antigliadina e/o antiendomisio), mentre l'assetto HLA era quello tipico di questa condizione (DQw2) in 8 su 8 casi esaminati. In 10 casi la dieta senza glutine determinava un transitorio miglioramento sia clinico che istologico. Quali complicanze venivano segnalate sprue collagenosica (7 casi), digiunite ulcerativa (6), iposplenismo (6), cavitazione dei linfonodi mesenterici (6), colite linfocitica (4), colite collagenosica (2) e dermatite erpetiforme (1). Le indagini immunoistochimiche e molecolari delle biopsie intestinali dimostravano la presenza di una popola-
evolve verso una proliferazione monoclonale, la quale a sua volta può diffondersi per via sistemica fino a sfociare in un linfoma manifesto. Commento Questo lavoro contribuisce a fare chiarezza su una rara forma di enteropatia cronica dell'adulto, la sprue refrattaria. Tale affezione è clinicamente indistinguibile dalla celiachia, ma da questa si caratterizza per la mancata risposta al trattamento dietetico (infatti viene talora etichettata come celiachia refrattaria). Fino ad oggi l'inquadramento di questa malattia era rimasto piuttosto incerto, tanto che alcuni autori ne negavano addirittura l'esistenza, ritenendo che la mancata risposta al trattamento dietetico fosse sempre da imputare alla persistente introduzione di glutine con la dieta. I dati raccolti da Collier e Coll non solo confermano che questa forma rappresenta una variante “maligna” della celiachia, ma indicano inoltre che questa può costituire, almeno in alcuni casi, l'anello di congiunzione tra la celiachia e la complicanza più temibile di quest'ultima, ovvero il linfoma intestinale. In altri termini, la sprue refrattaria sarebbe già una forma di linfoma “criptico” a carico dei linfociti intraepiteliali intestinali, cellule che giocano un ruolo primario nel mantenimento della lesione a carico della mucosa intestinale. In alcuni di questi casi, il verificarsi di ulteriori mutazioni carcinogenetiche porterebbe infine allo sviluppo di un clone tumorale in grado di proliferare in forma incontrollata e di metastatizzare, con formazione del linfoma intestinale diffuso. Sul piano pratico, 14
viene valorizzato il ruolo di una indagine di genetica molecolare ancora oggi alla portata di pochissimi laboratori ultra-specialistici: la ricerca del riarrangiamento clonale del gene del TCR a livello della biopsia intestinale o nei linfociti periferici. Il riscontro di questa anomalia rappresenta infatti non solo un marcatore diagnostico importante della sprue refrattaria, ma soprattutto un indice prognostico sfavorevole dal punto di vista terapeutico e della possibile evoluzione verso il linfoma. Rimane purtroppo insoddisfacente, perché raramente risolutivo, il trattamento della sprue refrattaria, a tutt'oggi basato sugli steroidi, gli immunosoppressori ( azatioprina o metotrexate) e la nutrizione parenterale, oltre ovviamente alla dieta aglutinata.
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I.R.
Associazione Italiana Celiachia
