Network Italiano Silice (Coordinamento Regioni, ISPESL, I.S.S., INAIL) by L.Bedini
Seminario: Il progetto di “Monitoraggio Silice Italia” risultati e prospettive. Modena, 7 ottobre 2010
Attualità in tema di evidenze epidemiologiche Elisabetta Chellini UO Epidemiologia Ambientale-Occupazionale
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Dei danni da Silice Cristallina Libera (SLC) si discute ormai da molti decenni Negli ultimi decenni l’attenzione si è concentrata : sugli effetti cancerogeni (tumore polmonare) Problemi aperti: patologie su base autoimmunitaria (patologie renali, vasculiti, sarcoidosi) ruolo delle esposizioni ambientali 2
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Effetti cancerogeni della SLC
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Le valutazioni IARC 1987
La SLC viene classificata come probabilmente cancerogena per l’uomo
1997
Alla luce dell’ulteriore letteratura scientifica che si è aggiunta nel frattempo, le evidenze di cancerogenicità nell’uomo vengono considerate sufficienti per classificare nel Gruppo 1 dei cancerogeni certi per l’uomo la SLC, nella forma quarzo o cristobalite, in alcune condizioni lavorative
2009
Viene confermata la classificazione della SLC nel Gruppo 1 dei cancerogeni certi per l’uomo 4
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E’ il polmone la sede su cui si esplica l’azione cancerogena della SLC Nella valutazione finale della IARC di classificazione della SLC nel gruppo 1 si sottolinea che l’evidenza di cancerogenicità è presente solo in alcune situazioni lavorative.
Possibili motivi: - caratteristiche proprie superficie) della silice - fattori esterni in grado biologica della silice
(chimico-fisiche di
modificare
e
di
l’attività
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Dopo il 1997 si sono succedute discussioni, talora dai toni aspri, nonché revisioni di letteratura e nuovi studi, e ciò per le implicazioni della valutazione IARC in merito alle misure di prevenzione da attivare per esposizione a un cancerogeno certo, come era diventata la SLC.
LAVORATORI ESPOSTI Nel 1990-93 in USA 1,7 milioni Nel 2000 in Europa oltre 3 milioni di cui 250.000 in Italia (di questi 100.000 circa in edilizia) 6
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La non consistenza dei risultati ottenuti dagli studi epidemiologici che avevano indagato varie situazioni di esposizione a SLC ha fatto porre l’attenzione sui limiti metodologici di tali studi 1) il possibile confondimento del fumo 2) il possibile confondimento di altri cancerogeni occupazionali (radon e arsenico nelle miniere, IPA nelle fonderie e nell’industria della ceramica) 3) la valutazione della relazione dose-risposta (e la ricerca di un’eventuale soglia di non cancerogenicità della silice) 4) il ruolo della silicosi nello sviluppo del tumore del polmone
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(1) il possibile confondimento del fumo Negli studi di coorte: a) con gruppo esterno di confronto (i più frequenti): l’entità del confondimento da fumo non supera in genere il 10-20% (l’associazione tra fumo e occupazione è debole) b) con gruppo interno di confronto: è improbabile che i due gruppi presentino un’abitudine al fumo diversa Negli studi caso-controllo nested (interni alle coorti): è molto improbabile che i lavoratori che presentano un’alta esposizione a silice presentino un’abitudine al fumo diversa da quelli a più bassa esposizione. Negli studi caso-controllo di popolazione generale : l’abitudine al fumo viene raccolta e tenuta in considerazione in fase di analisi 8
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Alcuni studi epidemiologici sulla SLC pubblicati dopo il 1997 hanno informazioni sul fumo: studi caso controllo
MCDonald, 2005
caso-controllo nested (108 casi t.polm.)
Informazioni sul fumo: individuali desunte da schede san. aziendali
RR per fumo 5.09 (1.29-20.07) Incremento di rischio per silice in relazione all’esp.cumul. e alla concentraz. media
Chen, 2007
caso-controllo nested (391 t.polm. in coorti di minatori.) (120 t.polm in coorti dell’industria ceramica.)
Informazioni sul fumo: individuali - sul 100% dei casi, - sul 30% dei controlli; - nessuna informaz. su ex-fumatori
RR significativamente in eccesso solo per esposizione cumulativa ad As inorg. e ad IPA
Cassidy, 2007
Caso-controllo in 7 paesi europei (2852 casi t.polm.)
Informazioni sul fumo: individuali da intervista diretta
RR per SLC, aggiustata per età, sesso, centro, istruzione, altre esposizioni occupaz.: - mai fumatori: 1.41 (0.79-2.49) - ex-fumatori : 1.31 (0.99-1.73) - fumatori : 1.41 (1.07-1.87)
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Alcuni studi epidemiologici sulla SLC pubblicati dopo il 1997 hanno informazioni sul fumo: studi di coorte
Pukkala, 2005
Studio di coorte di pop.gen. (pop.finlandese al censimento del 3112-1970)
Informazioni sul fumo: prevalenze per occupazione ottenute con survey nazionali annuali
Range RR per le occupazioni con più alta esp.a SLC (>10mg/mc anno, con lag di 20 anni): da 1.36 a 1.50. RR 1.42 (1.2-1.7) aggiustando per età, periodo, classe sociale, fumo ed esp.ad amianto
Preller, 2009
Studio di coorte di pop.gen. (pop.olandese): un campione di 5000 sogg. dei 120852 arruolati nel NLCS nel 1986
Informazioni sul fumo: individuali tramite questionario
RR 1.65 (1.14-2.41) per durate di esposizione a SLC pari a 26-51 anni RR 1.47 (0.93-2.33) per esposizione cumulativa a SLC di >3 mg/mc anno
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Complessivamente l’effetto confondente del fumo è risultato in genere modesto.
Il rischio di tumore del polmone si evidenzia anche dopo aggiustamento per fumo.
Il rischio di tumore del polmone si evidenzia anche negli esposti a SLC non fumatori. [Fonte: Steenland,2004] 11
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(2)
il
possibile
confondimento
di altri cancerogeni occupazionali E’ possibile una collinearità dell’esposizione a SLC ad altri cancerogeni occupazionali e ciò impedisce di valutare gli effetti dei singoli agenti. Due le strategie per valutare l’esistenza di un tale fenomeno: (1) Effettuare studi su lavoratori non esposti ad altri oncogeni occupazionali o per i quali le esposizioni erano improbabili (2) Raccogliere informazioni sugli altri eventuali cancerogeni occupazionali e aggiustare le stime di rischio per silice in fase di analisi
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Studi effettuati dopo il 1997 su gruppi di lavoratori per i quali erano improbabili esposizioni ad altri cancerogeni occupazionali Rice, 2001
Attfield, 2004 Graham, 2004 Brown, 2005
Studio di coorte su 2341 lavoratori maschi bianchi di terra di diatomea della California dal 1942 al 1987 Studio di coorte su lavoratori del granito del Vermont dal 1950 al 1982 Studio di coorte su 4749 cavatori inglesi dal 1950 al 1986: l’analisi viene effettuata sia utilizzando un confronto esterno sia un confronto interno
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Studi effettuati dopo il 1997 su gruppi di lavoratori per i quali sono state raccolte informazioni su esposizioni ad altri cancerogeni occupazionali in modo da aggiustare le stime di rischio in fase di analisi Pukkala, 2005
Studio di coorte di popolazione gen. (pop. finlandese al censimento del 31-12-1970)
MCDonald, 2005
Studio caso-controllo nested (108 casi t.polm.)
Chen, 2007
Studio caso-controllo nested (391 t.polm. in coorti di minatori.) (120 t.polm in coorti dell’industria ceramica)
Cassidy, 2007
Studio caso-controllo in 7 paesi europei (2852 casi t.polm.)
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(3) La relazione dose-risposta Molti studi si sono occupati del gradiente biologico: se rispettato questo criterio (all’aumentare della dose aumenta il rischio della malattia in esame) è un criterio forte da considerare per il nesso di causalità, anche se la mancanza di dati che avvalorano questo criterio potrebbe essere dovuta a fattori di confondimento non tenuti in considerazione. Gli studi hanno utilizzato varie misure di intensità di esposizione: - Esposizioni cumulative - Durate di esposizione - Presenza di segni radiografici di silicosi 15
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[Steenland, 2001]
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Lo studio mostra un incremento di rischio all’aumentare del log di esposizione, indicando quindi che alle alte esposizioni il RR tende a diminuire Motivi: - vi è una saturazione del sistema? - vi è una più bassa capacità di valutare le esposizioni più elevate?
[Steenland, 2001]
- siamo di fronte all’healthy worker survivor effect? - i suscettibili si esauriscono? 17
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Lo studio di Steenland risulta particolarmente importante non solo perché la numerosità della popolazione analizzata è grande, ma anche perchè mostra risultati simili esaminando separatamente le coorti dei non minatori e quelle dei minatori (concomitante esposizione a radon?). I risultati si confermano anche escludendo le tre coorti cinesi con potenziale esposizione anche ad arsenico e/o IPA. [Steenland, 2001]
La silice appare essere un cancerogeno più debole di altri che possono essere inalati
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Analoghi risultati sono ottenuti anche in altri studi
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Esposizione cumulativa (mg/m3 per anno)
Steenland 2001 Cassidy 2007 Lacasse 2009
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La meta-analisi di Lacasse, 2009
Viene quindi ipotizzata una possibile soglia di effetto per esposizioni cumulative >1.84 mg/mc anno 20
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(4) Il ruolo della silicosi
Essendo la silicosi legata ad alte esposizioni a silice, è considerata anche un buon biomarker di tali esposizioni L’associazione tra SLC e tumore polmonare è risultata in genere più forte tra i silicotici che tra i non silicotici Non è chiaro se questo fenomeno sia causato dalla patologia silicotica in sé o se sia dovuto al fatto che i livelli di esposizione a SLC dei silicotici sono in genere più alti di quelli dei lavoratori che non hanno sviluppato la malattia.
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Alcune meta-analisi effettuate dopo il 1997 hanno posto l’attenzione a questo problema. Una di queste è stata effettuata da un gruppo di ricerca italiano: Pelucchi et al, 2006
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Stime meta-analitiche pubblicate dopo il 1997 SOLO SILICOTICI Tsuda, 1997
Coorti Caso controllo
2.78 (2.41-3.22) 2.79 (2.00-3.89)
Kurihara, 2004
Coorti Caso controllo
2.49 (2.08-2.99) 1.89 (1.45-2.48)
Lacasse, 2005
Coorti Caso controllo
2.45 (1.63-3.66) 1.70 (1.15-2.53)
Pelucchi, 2006
Coorti Caso controllo
1.69 (1.32-2.16) 3.27 (1.32-8.2)
Erren, 2008
Coorti Caso controllo
2.1 (1.9-2.2) 2.1 (1.7-2.6)
ESPOSTI A SILICE
ESPOSTI A SILICE SENZA SILICOSI
1.29 (1.20-1.40) 1.42 (1.22-1.65)
1.25 (1.18-1.33) 1.41 (1.18-1.70)
1.19 (0.87-1.57) 0.97 (0.68-1.38) 1.2 (1.1-1.3) 1.0 (0.7-1.3)
Ma escludere dalle analisi i soggetti con silicosi non limita il range delle esposizioni esaminate? 23
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Alcuni ricercatori hanno sostenuto che l’aumento di rischio per tumore del polmone sia mediato dalla silicosi, e se così è, stratificare o aggiustare per silicosi può portare a stime distorte
Fattori non misurati
Diagnosi di silicosi
Esposizione a silice libera cristallina
Tumore polmonare
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Un fattore che è stato esaminato perchè potrebbe avere un impatto sulla relazione silice-silicosi-tum.polmone è il fumo: - potrebbe predisporre alla silicosi mediante una riduzione della cleareance muco-ciliare - le immagini radiologiche legate al fumo potrebbero essere interpretate come silicosi (una tale associazione potrebbe comportare una sovrastima del rischio silicosit.polmonare)
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Criteri di causalità di Hill (1965)
° Forza dell’associazione ° Consistenza ° Specificità ° Temporalità ° Gradiente biologico ° Plausibilità
Sono i 2 aspetti oggetto di maggiore discussione e approfondimenti epidemiologici negli ultimi anni
° Coerenza ° Evidenza sperimentale ° Analogia 26
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“None of my nine viewpoints can bring indisputable evidence for or against the cause-and-effect hypothesis and none can be required as a sine qua non” [Hill,1965]
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Anche se talora singoli ricercatori si cimentano in valutazioni sui singoli criteri di causalità, questa dovrebbe basarsi su una complessa procedura che tiene conto dei vari criteri di causalità, dei risultati di vari tipi di studio, dei limiti metodologici degli studi che forniscono risultati, ecc.
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Attualmente, data la complessità di passare da informazioni di tipo probabilistico derivanti da singoli studi, o anche da analisi pooled o da studi metanalitici, e dato l’impatto sia sul singolo che sulla collettività che potrebbe avere un giudizio su un nesso di causalità, per tale decisione solitamente si fa riferimento alle valutazioni di organismi scientificamente accreditati, che riescono a mantenere un giudizio bilanciato ed un controllo critico sulle informazioni utilizzate.
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Dal 1969 la IARC (International Agency for Research on Cancer) con il suo programma per la revisione di cancerogenicità di specifici agenti (IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans) rappresenta un punto di riferimento autorevole per la comunità scientifica e la collettività nel suo insieme.
Prevede che gruppi di esperti individuati ad hoc valutino specifici agenti per i quali : a) vi sono evidenze di esposizione per l’uomo; b) e ne sia stata sospettata la cancerogenicità. Sono predefinite: - le procedure per la raccolta delle evidenze disponibili e per la loro valutazione (solo la letteratura pubblicata su riviste con IF è considerata idonea per la valutazione) - i criteri con cui vengono riportati i risultati del processo valutativo 30
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Problemi aperti
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Patologie autoimmuni da SLC Malattie autoimmunitarie sono più frequenti nei lavoratori ad alti livelli di esposizione. Il meccanismo biologico non è stato chiarito. La revisione di Parks del 1999 indica come uno dei meccanismi possa essere quello di adiuvante nell’innestare una risposta immunitaria, di fattore che accelera lo sviluppo della malattia che poi avrebbe bisogno di qualche altro fattore per svilupparsi (suscettibilità genetica? altri fattori ambientali?). Calvert,1997
2412 minatori di oro (USA) RR per insuff.renale 4.22 (1.54-9.19)
Rapiti,1999
2820 lavoratori della ceramica (Italia RR per insuff. Renale cronica 3.21 (1.17-6.98)
Steeland, 2001
4626 lavoratori esposti a silice Eccesso di mortalità per artrite e mal.renali acute e croniche
Steeland, 2005
2670 lavoratori esposti a silice Eccesso di mortalità per malattie renali 32
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Ruolo delle esposizioni ambientali
Diversi prodotti commerciali, la sabbia del deserto, le ceneri vulcaniche possono contenere anche grandi quantità di SLC inalabile. Se però è stato ed è così problematico valutare l’impatto della SLC sulla salute di lavoratori esposti, ancor di più lo è per la popolazione generale … … lo studio dei meccanismi biologici si reputa che possa permettere in futuro di studiare meglio anche il ruolo svolto da tali esposizioni.
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Gran parte delle considerazioni presentate sono reperibili alle pag.177-191 di questo volume e sono il frutto della riflessione di: F.Barone-Adesi (CPO Piemonte) E.Chellini (ISPO, Firenze) F.Forastiere (Dip. Epidemiologia ASL Roma E) D.Mirabelli (CPO Piemonte)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE 34
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