Att kräkas eller inte kräkas
En liten bok om att förhindra illamående och kräkningar i cancersjukvården
Utarbetad av den Nationella Arbetsgruppen för frågor om behandling av illamående och kräkningar i cancersjukvården
Bokomslag Tvärsnitt av kräkrot, Radix Ipecacuanhae Uragoga ipecacuanha är en 15–20 cm hög buske som växer i Brasiliens regnskogar. Man utvinner alkaloider ur dess rot. Alkaloiderna kan framkalla kräkning bland annat via vagusstimulering och kräkrot är därför en ingrediens i kräksirap. Källa: Nordisk Familjebok, www.alternativmedicin.se
Utgivare: GlaxoSmithKline AB, Mölndal. 3:e upplagan, 2004. Materialet i boken får användas fritt med hänvisning till källan. GlaxoSmithKline AB ansvarar inte för innehållet i de olika kapitlen i denna bok. Åsikterna som framförs är författarnas egna och behöver inte delas av företaget.
Att kräkas eller inte kräkas – en liten bok om att förhindra illamående och kräkningar i cancersjukvården
Innehåll: Förord till tredje utgåvan.................................................................................4 Inledning Katarina Öhrling.......................................................................6 Mekanismer Curt Peterson.......................................................................11 Aspekter på livskvalitet Göran Carlsson................................................19 Läkemedel Curt Peterson och Sussanne Börjeson.....................................26 Modifierande faktorer hos patienten Timo Hursti................................33 Dokumentation och utvärdering Sussanne Börjeson............................38 Omvårdnadsaspekter och psykologiska aspekter Sussanne Börjeson och Timo Hursti...........................................................43 8. Avancerad cancersjukdom Carl Johan Fürst..........................................49 9. Strålbehandling Hans Modig..................................................................55 10. Förslag till antiemetikabehandling vid:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Barncancer Stefan Söderhäll.....................................................................60 Bröstcancer Katarina Öhrling...................................................................67 Colorektal cancer Göran Carlsson...........................................................71 Gynekologisk cancer Christina Hising....................................................73 Hematologiska maligniteter och lymfom Kourosh Lotfi.....................78 Lungcancer Hans Modig..........................................................................82 Urologisk cancer Hans Modig..................................................................84 ÖNH- och esofaguscancer Hans Modig...................................................87 Appendix: I. II. III. IV. V.
Läkemedelslista.......................................................................................90 Checklista för individuella riskfaktorer...............................................92 Dagbok.....................................................................................................93 Visuell analogskala, verbal kategoriskala.............................................94 Kostråd.....................................................................................................95 3
Förord Illamående och kräkningar tar mycket kraft från cancerpatienterna såväl fysiskt som psykiskt. Det är därför viktigt att förebygga och behandla dessa symtom på ett tidigt stadium. Under 1990-talet ökade förståelsen för patofysiologin bakom illamående och kräkningar och introduktionen av 5-HT3receptorantagonister förbättrade livskvaliteten påtagligt för de cancerpatienter som cytostatikabehandlades. Trots dessa framsteg finns det studier som visar att illamående och kräkningar fortfarande tillhör de symtom som påverkar cancerpatienternas livskvalitet mest. Författarna till denna bok ingår i en nationell arbetsgrupp för antiemetikabehandling som har funnits sedan 1995. Den första boken kom 1996 och den andra upplagan gavs ut 1999. Innehållet i andra upplagan baserades till stor del på de slutsatser som drogs vid ett internationellt konsensusmöte i Perugia, Italien, 1997. Med den nya utgåvan vill arbetsgruppen försöka ge rekommendationer om antiemetikabehandling utifrån den kunskap som finns idag. Vi har här tagit hänsyn till de forskningsdata som framkom vid det senaste internationella konsensusmötet i Perugia, Italien i mars 2004. Arbetsgruppens mål är att skapa riktlinjer för antiemetikabehandling som är användbara i den kliniska vardagen. Vår förhoppning är att denna bok skall kunna användas som ett hjälpmedel för den som ska utarbeta lokala riktlinjer på sin enhet eller klinik. Den nationella antimetikagruppen har också skapat ett nätverk med lokala antiemetikaombud som sedan 2001 finns representerade över hela landet med uppgift att sprida kunskap om behandlingen av illamående och kräkningar i cancersjukvården.
Stockholm 2004-10-01 Katarina Öhrling Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm
4
Den Nationella Arbetsgruppen består idag av: Sussanne Börjeson, Leg. Sjuksköterska, Hälsouniversitetet och Universitetssjukhuset, Linköping. Göran Carlsson, Leg. Läkare, Kirurgiska kliniken, SU/Östra sjukhuset Göteborg. Carl Johan Fürst, Leg. Läkare, Stockholms sjukhem, Stockholm. Timo Hursti, Leg. Psykolog, Institutionen för psykologi, Uppsala Universitet. Hans Modig, Leg. Läkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Umeå. Curt Peterson, Leg. Läkare, Universitetssjukhuset i Linköping. Katarina Öhrling, Leg. Läkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Dessutom medverkar följande konsulter: Gynekologisk onkologi Christina Hising, Leg. Läkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Hematologi Kourosh Lotfi, Leg. Läkare, Hematologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping. Barnonkologi Stefan Söderhäll, Leg. Läkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Samtliga författare vill tacka GlaxoSmithKline AB som har gjort det möjligt för oss att skriva denna bok.
5
1. Inledning Katarina Öhrling Genom att försöka förstå de mekanismer som styr illamående och kräkningar så kan valet av en lämplig antiemetikabehandling underlättas (se kapitel 2). Det är väl känt att cytostatika har olika benägenhet att framkalla illamående och kräkningar. 1997 utformade Hesketh et al en nivåindelning av cytostatikapreparatens emetogena potential. I boken används en förenklad version där olika cytostatika klassificeras i tre nivåer: lågemetogena, medelemetogena och högemetogena (se kapitel 3). I denna upplaga finns en separat tabell för den emetogena potentialen hos perorala cytostatika baserad på data från det senaste konsensusmötet. Förutom den emetogena potentialen hos det enskilda läkemedlet vid cytostatikabehandling så påverkas risken för illamående och kräkningar också av dos, infusionstid och den tidpunkt på dygnet då läkemedlet ges. Innan kemoterapin startar är det också viktigt att kartlägga och ta hänsyn till patientens individuella riskfaktorer (se kapitel 3, 5 och Appendix II). Ett flertal instrument har utarbetats för att bedöma patienters biverkningar t.ex. WHO- och CTC-skalor. I det kliniska arbetet är det viktigt att hitta enkla instrument för att utvärdera svårighetsgraden av patientens besvär av illamående och kräkningar efter cytostatikabehandling. De instrument som används mest är självskattningsskalor t.ex. VAS (Visuell Analog Skala) eller verbala kategoriskalor (se kapitel 6 och Appendix IV). En modell för uppföljning är en dagbok där patienten själv fyller i frekvens, intensitet och duration av illamåendet i förhållande till ordinerad antiemetikabehandling (se Appendix III). Inför valet av antiemetikabehandling bör även andra faktorer i cancerpatientens omgivning som kan öka eller minska illamåendet analyseras (se kapitel 5 och 7). Ungefär hälften av alla patienter med avancerad cancer mår illa och ca 30 % besväras av kräkningar. Det är viktigt att förebygga och behandla dessa symtom på ett tidigt stadium så att cancerpatienternas livskvalitet kan förbättras (se kapitel 8). För att kunna utvärdera antiemetikabehandlingen krävs kliniskt användbara och praktiska riktlinjer som bör utarbetas på alla kliniker som behandlar cancerpatienter. Nytt för denna upplaga är behandlingsavsnitten som återfinns
6
i slutet av boken (se kapitel 10). Här ges exempel på antiemetikaprofylax för några vanliga cytostatikakurer som används vid behandlingen av barncancer, bröstcancer, colorektal cancer, gynekologisk cancer, hematologiska maligniteter och lymfom, lungcancer, urologisk cancer och slutligen ÖNHoch esofaguscancer. Även om vi har tagit hänsyn till de nya forskningsdata som presenterades vid det senaste internationella konsensusmötet i Perugia i mars 2004 så finns det olika behandlingstraditioner på olika kliniker, varför dessa exempel på antiemetikaprofylax i första hand skall betraktas som rekommendationer från de enskilda författarna. För detaljer beträffande de nya internationella riktlinjerna hänvisas till den publikation som kommer att finnas tillgänglig på MASCC:s hemsida någon gång under 2004 (http://www.mascc.org). Ett stort antal studier har visat att tillägg av en kortikosteroid till en 5-HT3receptorantagonist ökar den antiemetiska effekten vid behandlingen av akut illamående hos patienter som cytostatikabehandlas. Härmed kan en kontroll av illamående och kräkningar uppnås hos ca 70–80 %. I de flesta kliniska studier är dexametason den kortikosteroid som har använts men andra steroider förekommer. Eftersom dexametason anses vara ekvivalent med betametason vid samma dosering inom andra behandlingsområden bör detta även gälla antiemetikabehandling. Verkningsmekanismen för kortikosteroidernas antiemetikaeffekt är inte fullständigt klarlagd (se kapitel 4). 1998 publicerade The Italian Group of Antiemetic Research en dosresponsstudie med 530 cisplatinbehandlade patienter (> 90mg/m2) som erhöll dexametason i olika doser (4, 8, 12, 20 mg) som tillägg till ondansetron 8 mg iv. Akuta kräkningar kunde förhindras hos 83 % av patienterna som erhöll Dexametason 20 mg jämfört med 69 % av de patienter som fick 4 mg. Mellan doserna 4 mg och 8 mg fanns en signifikant skillnad beträffande respons jämfört med 20 mg. Dexametason 20 mg ger således en nästan maximal respons vid akut illamående, men kan samtidigt vara en onödigt hög dos för flertalet patienter. Det bör noteras att kortison tolereras väl i höga doser om behandlingstiden är kort varför en hög kortisondos som antiemetikaprofylax inte anses öka risken för allvarliga kortisonbiverkningar.
7
Behandlingen av det fördröjda illamåendet är fortfarande en stor utmaning. Fördröjt illamående har framförallt studerats hos patienter som har behandlats med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim. När det gäller antiemetikabehandling vid fördröjt illamående efter medelemetogen cytostatikaterapi finns endast ett fåtal studier publicerade. Fördröjt illamående anses vara ett multifaktoriellt fenomen där patofysiologin inte är fullständigt klarlagd. Mekanismen bakom fördröjt illamående anses inte vara korrelerad till serotoninfrisättningen på samma sätt som vid akut illamående. 5-HT3-receptorantagonister är därför inget förstahandsval vid behandlingen av fördröjt illamående. Vid behandlingen av det fördröjda illamåendet spelar däremot kortikosteroiderna en viktig roll. Det finns ännu inget konsensusförslag för hur kortikosteroider skall doseras mest optimalt men genom en kortisonnedtrappning efter avslutad cytostatikabehandling anser man att risken för att utveckla ett fördröjt illamående minskar (se kapitel 4). Det fördröjda illamåendet brukar ge mest besvär efter 2–3 dagar men detta varierar beroende på vilken typ av cytostatikaregim som har givits. Behandlingen av fördröjt illamående skall påbörjas dagen efter cytostatikabehandlingen har avslutats. Kortikosteroider rekommenderas i 2–5 dagar efter en högemetogen och medelemetogen cytostatikabehandling. Efter karboplatin kan upp till sex dagars behandling med kortison krävas med hänsyn till karboplatins emetogena mönster. Vid lågemetogen cytostatikabehandling behövs normalt inte profylax mot fördröjt illamående ges. Om utvärdering efter första cytostatikakuren visar ett behov av profylax bör en kortikosteroid i första hand sättas in (se kapitel 2, 4 och 10). De senaste åren har forskningen fokuserat på neurokininreceptorn typ 1 (NK1). Eftersom NK1-receptorantagonisterna anses ha en bredare antiemetisk effekt än 5-HT3-receptorantagonisterna så är förhoppningen att de skall bli ett komplement till redan etablerad antiemetikaterapi. Det första preparatet i denna läkemedelsgrupp (aprepitant) som godkändes i Europa i november 2003 har visat en god effekt på framförallt fördröjt illamående (se kapitel 4). Det finns endast ett fåtal randomiserade studier publicerade varför aprepitant i första hand skall användas för de patienter som behandlas med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim i enlighet med indikationen i FASS.
8
Såväl profylax som behandling av illamående och kräkningar är inte lika väl studerat vid strålterapi. I kapitel 9 finns förslag på antiemetika som kan användas vid strålbehandling. Mest besvär av illamående och kräkningar har patienter som erhåller helkroppsbestrålning eller fraktionerad strålbehandling mot övre delen av buken. Nya forskningsdata från IGARR (The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy) som presenterades vid konsensusmötet (MASCC) i mars 2004 talar för att vid behovs medicinering med antiemetika s.k. rescuebehandling ger en bättre effekt än profylax vid strålbehandling. Referenser: Hesketh PJ, et al. Proposal for Classifying the Acute Emetogenicity of Cancer Chemotherapy, J Clin Oncol, 15:103-109, 1997. Roila F, Favero D, Gralla R, et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy – and radiotherapy induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference, Ann. Oncol, Aug; 9(8):811-819, 1998. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting, Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence assessment and treatment, Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Doyle D, Hanks G, Cherny N. Oxford textbook of palliative medicine 3rd ed. Oxford University Press 1998. Gandara D, Roila F, Warr D, et al. Consensus proposal for 5-HT3-antagonists in the prevention of acute emesis related to highly emetogenic chemotherapy: Dose, schedule, and route of administration, Support Care Cancer, 6:237-243, 1998 (Konsensusrapport). Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol Vol 17 Nov (9):2971-2994, 1999. ASHP American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of nausea and vomiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy or undergoing surgery, Am J Health-Syst Pharm 56:729-764, 1999. Olsson T, Valdemansson S. Kortikosteroider och hypofyshormoner, Läkemedelsboken, s. 540, 2003/2004. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis, J Clin Oncol., 16(9):2937-2942, 1998. Herrstedt J, Aapro M, Smyth J, et al. Corticosteroids, dopamine antagonists and other drugs, Support Care Cancer, 6:204-214, 1998. Andrews P, Naylor R, Joss R. Neuropharmacology of emesis and its relevance to antiemetic therapy. Consensus and controversies, Support Care Cancer, 6:197-203, 1998. Selving S, Arwidi Å, Billström R, m. fl. Rekommenderade läkemedel inom onkologisk behandling, Terapigruppen Skåne 2001.
9
Referenser, fortsättning från föregående sida: Roila F, Donati D, Tamberi S, et al. Delayed emesis: incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment, Support Care Cancer, Mar; 10(2):88-95, 2002. Kris M, Roila F, De Mulder P, et al. Delayed emesis following anticancer chemotherapy, Support Care Cancer, 6:228-232, 1998. Pater J, Lofters W, Zee B, et al. The role of the 5-HT3-antagonists ondansetron and dolasetron in the control of delayed onset nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, Ann Oncology, 8:181-185, 1997. Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, et al. Antiemetic guidelines: creating a more practical treatment approach, Support Care Cancer, Oct;10(7):519-522, 2002. Navari RM et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist, New England Journal of Medicine, Vol 340, Jan; 21:190-195, 1999. Campos D, Rodrigues-Pereira J, Reinhardt RR, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone alone. J Clin Oncol, Vol 19, No 6 (March 15): 1759-1767, 2001. Poli-Bigelli S, Rodrigues Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin-1 receptorantagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer, June 15, Vol 97, No:12, 2003. Tonini G, Vincenzi B, Santini D, et al. Prevention of radiotherapy-induced emesis. J Exp Clin Cancer Res. 22, 1, 2003. Maranzano E. Prophylaxis of radiation-induced emesis. In Antiemetic Therapy. Donnerer J (ed.), Karger, Basel 2003, p. 179–191.
10
2. Mekanismer Curt Peterson Illamående och kräkningar kan vara en varningssignal och förmågan att kräkas upp otjänlig föda har varit en viktig skyddsfunktion under evolutionens gång. Med dagens möjligheter att förvara mat i kylskåp och frysar har denna skyddsfunktion minskat i betydelse, åtminstone i västvärlden. Vissa djur såsom råttor och möss saknar förmågan att kräkas och skyddar sig på annat sätt, t.ex. med hjälp av luktsinnet. I vissa kulturer har ämnen som förorsakar kräkningar också spelat en stor roll vid behandling av sjukdomar. Sålunda användes ipekakuana (kräkrot) av indianerna i Amazonasområdet, och denna ”behandling” fördes hem av europeiska upptäcktsresande under 1600-talet.
Kräkcentrum – en samordningscentral Pionjärarbeten för att förstå de mekanismer som styr illamående och kräkningar gjordes av Borison och Wang i slutet av 1940-talet, då man på katt identifierade ett område i förlängda märgen med en koordinerande funktion mellan inkommande och effektuerande utgående nervimpulser. Detta område kallas kräkcentrum men är fortfarande inte helt klart definierat anatomiskt. Kräkcentrum karaktäriseras närmast av ett neuronalt nätverk som är involverat i kräkreaktionen. Impulser till kräkningscentrum kan komma från olika håll. I innerörat reagerar sensoriska celler på lägesförändringar och sänder impulser till kräkcentrum som leder till rörelsesjuka. Budskapet är ”håll dig stilla annars kan du fara illa”. Mycket obehagliga upplevelser kan via signaler från hjärnbarken leda till illamående och kräkningar. Budskapet är ”detta är riskabelt”. I mag-tarmkanalen finns mekaniska sensorer som känner av utspänning av tarmen, t.ex. vid mekaniska stopp. I botten på 4:e hjärnventrikeln finns ett område, area postrema, med kemiska sensorer som känner av vissa substanser i blod och likvor (kemoreceptor-trigger-zon/CTZ). Alla dessa detektorer kan ses som delar av kroppens försvar mot hotfulla situationer, där kemoreceptorerna i area postrema fungerar som en extra säkerhetsanordning för att skydda den känsliga hjärnan. 11
Emetogena impulser från olika håll
Varför illamående av cytostatika? När det gäller cytostatikainducerat illamående och kräkningar var kunskaperna om utlösande mekanismer under lång tid mycket bristfälliga. Emesis kan anses vara en skyddsfunktion eftersom cytostatika även skadar normala celler av vital betydelse. Att cytostatika inte utlöser illamående och kräkningar genom direkt stimulering av kemoreceptorerna i area postrema är uppenbart eftersom illamåendet kommer betydligt senare än substansernas toppkoncentrationer i blodet. En möjlig förklaring till fördröjningen skulle kunna vara att receptor-stimuleringen startar en lång reaktionskedja vars slutprodukt förorsakar symtomen. Sådana hypoteser har framlagts t.ex. av Adrian Harris för mer än ett decennium sedan. Denna hypotes grundar sig på att cytostatika skulle hämma nedbrytningen av endorfiner. Eftersom opiater kan utlösa illamående skulle en endorfinansamling kunna orsaka illamående via stimulering av endorfinreceptorer. Att det finns direkta vägar från blodet som kan ge upphov till illamående och kräkningar kan visas t.ex. genom att apomorfin injiceras på katt, vilket mycket snabbt leder till kräkning. Apomorfin är en dopamin-2-receptoragonist och under lång tid var intresset kring illamående och kräkningar fokuserat på dopamin och dopaminreceptorer.
12
Genombrottet De bristfälliga kunskaperna om de utlösande mekanismerna bakom cytostatikainducerat illamående återspeglas av den mångfald behandlingsmetoder som har använts genom åren. Genombrottet för en bättre antiemetikabehandling kom när onkologen Richard Gralla och hans medarbetare vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York introducerade högdos metoklopramid i slutet av 1970-talet. I samband med att Gralla började använda cisplatin vid behandlingen av lungcancer noterade han ett ökat problem med illamående. Profylaxen som gavs då var oftast metoklopramid t.ex. 20 mg två gånger om dagen. Gralla fick emellertid kännedom om ett fall där en patient av oklar anledning fått en mycket hög dos metoklopramid utan några påtagliga toxiska effekter. Detta var förvånande bl.a. mot bakgrund av att extrapyramidala biverkningar ibland kan ses redan vid låga doser. Insikten om det påtagliga dos-effekt sambandet vid cytostatikabehandling gjorde att man försökte höja metoklopramiddoserna cirka 50 gånger (!) mer än den tidigare gängse behandlingen. Eftersom metoklopramid är en dopamin-2-receptorantagonist ansågs den antiemetiska effekten stödja hypotesen att stimulering av dopaminreceptorn utlöser de cytostatikainducerade symtomen. Någon förklaring till varför effekten av metoklopramid blev så mycket bättre genom en dosökning fanns inte. Effekten av behandlingen med högdos metoklopramid mot illamående och kräkningar förbättrades ytterligare när man adderade kortikosteroider. Ungefär samtidigt som Gralla kliniskt introducerade högdos metoklopramid observerade en schweizisk forskare, Fozard, att metoklopramid i höga doser kunde motverka den initiala hypotension som man får efter en injektion av serotonin på försöksdjur. Hypotension orsakas av bradykardi efter stimulering av 5-HT3 (5-hydroxy-tryptamin)-receptorer på vagala neuron (BezoldJarisch-reflexen). Detta fenomen kopplades först långt senare ihop med observationen att höga doser metoklopramid var bättre mot cytostatikainducerat illamående än de låga doser som räcker för att blockera dopaminreceptorer och stimulera tarmmotoriken. Numera är det allmänt accepterat att metoklopramids effekt mot cytostatikainducerat illamående beror på 5-HT3-receptorblockad. Läkemedlets låga affinitet till receptorerna gör att höga doser behövs.
13
Serotonin (5-HT) – en substans med många ansikten Serotonin är ett signalämne som återfinns på många olika platser i kroppen. Det anses t.ex. påverka regleringen av blodtryck, andning, gastrointestinal motilitet, sömn, beteende och aptit. Merparten av kroppens serotonin finns i enterokromaffina celler i mag-tarmkanalen (ca 90 %), men det finns också i trombocyterna (ca 10 %) och i det centrala nervsystemet (ca 1 %). Eftersom rubbningar i det serotonerga systemet är av betydelse vid många sjukdomstillstånd (depression, panikångest, migrän) har forskningen om serotoninreceptorer tilldragit sig stort intresse inom läkemedelsindustrin. På 1950-talet fann Gaddum och Picarelli att den serotoninreceptor som stimulerar kontraktionen av glatt muskulatur i tarmen (D-receptorn) inte är identisk med den receptor som ökar frisättning av acetylkolin från vagala nerver (M-receptorn). Idag har man med hjälp av radioligand-bindningsteknik identifierat ett stort antal serotoninreceptorer med hittills sju kända huvudgrupper. Den engelske forskaren Paul Andrews fann i början av 1980-talet att iller var ett utmärkt försöksdjur för att studera cytostatikainducerat illamående. Med denna modell kunde man inom läkemedelsindustrin visa antiemetiska effekter av nya substanser som blockerade 5-HT3-receptorn. Denna receptortyp motsvarar den gamla klassifikationens M-receptor och är till skillnad från övriga serotoninreceptorer inte kopplad till olika typer av second messengersystem utan reglerar direkt jontransporten över cellmembranet.
Hur fungerar 5-HT3-receptorantagonisterna? Hypotesen om mekanismen bakom cytostatikainducerat illamående som råder idag går ut på att cytostatika skadar de enterokromaffina cellerna i magtarmkanalens vägg. Detta resulterar i att serotonin läcker ut och stimulerar 5-HT3-receptorerna på vagusnervens afferenta grenar, vilket orsakar nervimpulser till kräkcentrum, varifrån efferenta signaler utlöser illamående och kräkningar. Hypotesen stöds av flera observationer, t.ex. har man på iller iakttagit förändrade serotoninhalter i tarmmukosan efter cisplatinbehandling.
14
På människa ser man en ökad utsöndring av serotoninmetaboliten, 5-HIAA, timmarna efter en cisplatinbehandling. Behandling med en serotoninsynteshämmande substans reducerar cisplatininducerat illamående hos cancerpatienter på ett dosberoende sätt. Detta är ingen framkomlig väg eftersom hämningen av serotoninsyntesen medför en rad biverkningar.
Många frågetecken återstår emellertid: – Varför ser det emetogena mönstret så olika ut efter cisplatin jämfört med t.ex. cyklofosfamid? – Vilken roll spelar serotoninfrisättning vid illamående orsakat av lågoch medelemetogena kurer? (Mätningar av 5-HIAA i urin visar där inga stora ökningar.) – Varför besväras inte patienter med carcinoidsyndrom av illamående p.g.a. den stora utsvämningen av serotonin? – Spelar direkt stimulering av 5-HT3-receptorerna i area postrema någon roll? 15
Det är väl känt att kvinnor och yngre patienter besväras mer av cytostatikainducerat illamående än män och äldre personer. Detta är svårt att förklara enbart med serotoninhypotesen och det tyder på att hormonella faktorer kan vara av betydelse. Antiemetikagruppen vid Radiumhemmet har genom att studera kortisolnivåerna i urinen visat att en hög kortisolproduktion minskar det cytostatikautlösta illamåendet samt att patienter med låga kortisolnivåer har mest nytta av tillägg med ett kortisonpreparat till en 5-HT3-receptorantagonist.
Akut- och fördröjt illamående och kräkningar Effekten av 5-HT3-receptorantagonisterna är utmärkt mot det akuta cytostatikainducerade illamåendet, men har sämre effekt mot s.k. fördröjt illamående. Det fördröjda illamåendet startar 16–24 timmar efter kemoterapi och kan pågå i åtskilliga dygn. Gränsen mellan akut och fördröjt illamående är naturligtvis arbiträr men mekanismen bakom fördröjt illamående är en annan än vid akut illamående. Detta förklarar varför den kliniska bilden ser annorlunda ut. Kortikosteroider och metoklopramid har effekt på fördröjt illamående, vilket kan tyda på att störningar i mag-tarmkanalens motilitet är en utlösande faktor. Ett stöd för detta är att en injektion av mättnadshormonet kolecystokinin kan utlösa illamående hos försöksdjur.
Betingat illamående Före introduktionen av 5-HT3-receptorantagonisterna var uppkomsten av betingat illamående ett svårt problem för många patienter. Detta beror på att patienter som upplever illamående (obetingad respons) utlöst av kemoterapi även utsätts för en mängd andra intryck, t.ex. matlukt. Genom en betingad reflex kopplas dessa betingade stimuli ihop med illamåendet och i ett senare skede kan det räcka med att känna matlukt igen för att utlösa illamående. Sådan betingning är mycket svårbehandlad och kan undvikas genom att behandla det akuta cytostatikainducerade illamåendet så effektivt som möjligt (se kapitel 7).
Samtidigt kan patienten utsättas för t.ex. matlukt.
16
Senare då patienten utsätts för samma matlukt igen.
Annan typ av illamående Vilken roll spelar stimulering av 5-HT3-receptorer för andra typer av illamående? Ondansetron och granisetron är godkända för profylax och behandling av postoperativt illamående. Det är lätt att föreställa sig att skador på enterokromaffina celler i tarmen kan uppstå vid bukingrepp, men postoperativt illamående förekommer i hög frekvens även vid relativt små ingrepp i andra delar av kroppen, t.ex. vid skelningsoperationer hos barn. En förklaring till detta kan vara att anestesimedlen också utlöser illamående. För andra typer av illamående, t.ex. rörelsesjuka och graviditetsillamående, finns idag inga belägg för att det är serotonerga mekanismer som styr.
Antiemetika under utveckling Ett önskemål är naturligtvis att antiemetika skall vara effektiva mot illamående och kräkningar oavsett orsak. Läkemedel som påverkar impulsöverföringen mellan inkommande stimuli och utgående illamående- och kräkningsutlösande impulser har bäst förutsättningar att uppnå detta. 5-HT3receptorantagonisterna anses huvudsakligen verka genom att blockera nervimpulser från mag-tarmkanalen till kräkcentrum i förlängda märgen, alltså långt ut i reflexbågen. Det är därför förståeligt att de inte är verksamma mot t.ex. sjösjuka där impulser kommer från innerörat till kräkcentrum. Mot bakgrund av detta ter det sig också naturligt att 5-HT3-receptorantagonisterna är mest effektiva på illamående som orsakas av ett serotoninutflöde i tarmväggen, vilket sker i samband med cytostatikabehandling, strålbehandling och mekanisk påverkan såsom vid bukkirurgi. För några år sedan presenterades intressanta djurexperimentella resultat där NK1-receptorantagonister kunde blockera kräkningar utlösta inte bara av cytostatika och joniserande strålning utan även av morfin, ipekakuana (kräkrot) och kopparsulfat. Man tror att det breda spektrum av illamående som påverkas sammanhänger med att dessa medel blockerar substans P-utlösta nervimpulser i det centrala nervsystemet. De närmare sammanhangen mellan denna signalsubstans och emesis är inte kända. En klinisk utvärdering av flera NK1-receptorantagonister pågår för närvarande. Ett första preparat, aprepitant, godkändes nyligen i Europa (november 2003) på indikationen: ”akut och fördröjt illamående vid cisplatinbaserad
17
kemoterapi vid cancer”. I kliniska prövningar har aprepitant visat en god effekt framför allt vid fördröjt illamående. Referenser: Andrews PLR. The mechanisms of emesis induced by chemotherapy and radiotherapy. M Tonato (ed). Antiemetics in supportive care of cancer patients. Monographs/European School of Oncology, p. 3–24. Springer-Verlag, Berlin 1996. Borison HL, Wang SC. Functional localisation of the central coordinating mechanisms for emesis in cat. Journal of Neurophysiology 12, 304-313, 1949. Dicato MA. Mechanisms and management of nausea and emesis. Oncology 1, p.1–3, 1996. Gralla RJ. The evolution of antiemetic treatment. In Dicato M (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed, p. 1–7. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Navari RM, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist, New England Journal of Medicine, Vol 340, Jan;21:190-195, 1999.
18
3. Aspekter på livskvalitet Göran Carlsson Cytostatika har inte bara en antitumoral effekt utan skadar även normala celler vilket begränsar användningen. Målsättningen med cytostatikaterapi är ibland att uppnå bot, s.k. kurativ behandling men kan också användas för att förebygga återfall, s.k. adjuvant behandling eller i palliativt syfte. De biverkningar som patienterna enligt olika studier upplever som mest besvärande i samband med cytostatikaterapi är illamående, kräkningar och håravfall. Patienternas upplevelse av biverkningar vid cytostatikabehandling:
*
1983 *
1996 **
1997 ***
Symtom
Symtom
Symtom
1. Kräkning
1. Illamående
1. Illamående
2. Illamående
2. Trötthet
2. Håravfall
3. Håravfall
3. Håravfall
3. Kräkning
4. Komma till behandlingen
4. Oro för familjen
4. Konstant trötthet
5. Behandlingens längd
5. Kräkning
5. Att behöva få en injektion
Coates AS, Abraham S, Kaye SB et al. On the receiving end-patient perception of the side effects of chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol, 19:203-208,1983.
** Griffin AM, Butow PN, Coates AS et al. On the receiving end V: Patient perception of
the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol, 7:189-195, 1996. *** De Boer-Dennert M, De Wit R, Schmidt PIM et al: Patient perceptions of the side effects
of chemotherapy the influence of 5HT3 antagonists. Br J Cancer 76(8):1055-1061, 1997.
Det är väl känt att två patienter som erhåller identiska cytostatikakurer och samma antiemetikaregimer kan skilja sig avsevärt åt beträffande risken att drabbas av illamående och kräkningar (se kapitel 5). Antiemetika-forskningen har kunnat identifiera ett antal individuella riskfaktorer. Det är alltid lättare att förebygga illamående och kräkningar än att behandla symtom som redan uppstått. Det är därför viktigt att kartlägga och ta hänsyn till patientens individuella riskfaktorer innan kemoterapin startar (se kapitel 5 och Appendix II). 19
Cytostatika Cytostatika är den viktigaste riskfaktorn som inte är direkt relaterad till den enskilda individen. Olika cytostatika och cytostatikakombinationer har olika emetogen potential, d.v.s. benägenhet att ge upphov till illamående och kräkningar. En nivåindelning av cytostatikapreparatens emetogena potential utformades av Hesketh et al 1997. Därefter har flera olika modeller för indelning av emetogen potential beskrivits. I tabellen på s. 21 finns en förenklad version där cytostatika indelas i tre grupper och klassificeras som lågemetogena, medelemetogena eller högemetogena. De flesta som är förtrogna med cytostatikabehandling vet vilka preparat som ger de värsta biverkningarna. Vid kombinationsbehandling blir den emetogena potentialen i princip en grad högre än det mest emetogena preparatet i kombinationen. Olika cytostatika ger också upphov till olika emetogena mönster där t.ex. cisplatin ger snabbt insatta och kraftiga akuta besvär inom de första 24 timmarna, med en topp efter ca 6–8 timmar. Det akuta illamåendet följs av ett fördröjt illamående som i regel klingar av inom 5–6 dagar. Det emetogena mönster som uppstår vid behandling med t.ex. cyklofosfamid och doxorubicin ser annorlunda ut. Här kommer den akuta fasen senare, efter ca 10–12 timmar, och är inte lika kraftig som vid cisplatin men kan hänga kvar under lika lång tid. Oavsett typ av cytostatikabehandling är det viktigt att förebygga emesis. De patienter som vid sin första behandling upplever illamående och kräkningar löper en större risk (upp till 30 %) att drabbas vid efterföljande cytostatikabehandlingar.
Olika cytostatika kan ge upphov till olika emetogena mönster. Den schematiska bilden beskriver det emetogena mönstret efter cisplatin och cyklofosfamid.
20
Nivåindelning av olika cytostatikapreparats emetogena potential: Nivå
Preparat
Högemetogen (> 90 %)*
Cisplatin Cyklofosfamid > 1000 mg/m2 Dakarbazin Karmustin > 250 mg/m2 Mekloretamin Mustin Streptozocin
Medelemetogen (30–90 %)*
Cyklofosfamid < 1000 mg/m2 Cytarabin > 1g/m2 Docetaxel Doxorubicin > 75 mg/m2 Epirubicin Idarubicin Ifosfamid Irinotekan Karboplatin Karmustin < 250 mg/m2 Melfalan Metotrexat > 1000 mg/m2 Mitomycin Oxaliplatin
Lågemetogen (<30 %)*
Alemtuzumab Bleomycin Etoposid Fludarabin 5-Fluorouracil Gemcitabin Metotrexat < 1000 mg/m2 Mitoxantron Paklitaxel Pegylerat doxorubicin Rituximab Tiotepa Trastuzumab Vinblastin Vinkristin Vinorelbin
* Procentsiffrorna anger den procentuella risken att utveckla illamående och kräkningar utan antiemetikaprofylax/ behandling.
21
Emetogen potential hos perorala cytostatikapreparat: Nivå
Preparat
Högemetogen (> 90 %)*
Prokarbazin
Medelemetogen (30–90 %)*
Busulfan Cyklofosfamid Etoposid Idarubicin Imatinib Merkaptopurin Temozolamid Vinorelbin
Lågemetogen (<30 %)*
Capecitabin Fludarabin Hydroxikarbamid Klorambucil Melfalan Metotrexat Tegafur Tioguanin
* Procentsiffrorna anger den procentuella risken att utveckla illamående och kräkningar utan antiemetikaprofylax/ behandling.
Vid det senaste konsensusmötet i Perugia i mars 2004 beslutades att perorala cytostatika skulle ha en separat gradering för emetogen potential. Den perorala kemoterapin anses generellt sett vara mera emetogen än den intravenösa. Vid peroral cytostatikabehandling är det dessutom svårare att skilja på akut och fördröjt illamående. Patienter som får en kurativt syftande cytostatikaterapi har troligen lättare att acceptera biverkningar eftersom det finns en vetskap om att behandlingen kan leda till bot. De patienter som får cytostatikaterapi i palliativt syfte har däremot ofta symtom relaterade till cancersjukdomen. Till dessa adderas då ytterligare biverkningar av cytostatikabehandlingen. Risken för biverkningar måste alltid sättas i relation till eventuella vinster, som t.ex. att behandlingen kan minska symtomen från tumörsjukdomen och eventuellt ge förlängd överlevnad. 22
Även om det inte går att helt undvika en negativ inverkan på livskvaliteten vid cytostatikabehandling måste den begränsas så mycket som möjligt. Illamående och kräkningar påverkar många faktorer, t.ex: – – – – –
Sociala aktiviteter Nutrition och vikt Vätske- och elektrolytbalans Övriga biverkningar Utveckling av cytostatikabehandling
Sociala aktiviteter Illamående och kräkningar ger ofta upphov till en olustkänsla. Om besvären kvarstår under lång tid kan de inskränka på fysiska och sociala aktiviteter. Vid svåra och långdragna förlopp kan detta leda till en känsla av apati.
Nutrition och vikt Illamående är ofta värre än kräkningar utan mellanliggande illamående. Olust att äta och dricka leder till ett minskat kaloriintag som så småningom leder till att kroppen måste använda sina energidepåer. I första hand utnyttjas fettvävnaden som energikälla och därefter muskulaturen, vilket leder till viktreduktion med minskad förmåga till fysiska och sociala aktiviteter som följd. Viktnedgång är i hög grad relaterad till minskat psykiskt välbefinnande och ökad sjukdomskänsla.
Vätske- och elektrolytbalans Förutom ett minskat kaloriintag påverkar illamående och kräkningar förmågan att dricka tillräckligt med vätska. Kräkningarna leder också till en vätskeförlust som vid långdragna besvär kan medföra rubbningar i elektrolytbalansen, vilket i sin tur kan framkalla mera illamående och kräkningar.
23
Utveckling av cytostatikabehandling Cytostatika och cytostatikakombinationer har en varierande dosbegränsade toxicitet. I experimentella system har man visat ett uttalat dos-responsförhållande som hittills inte kunnat styrkas kliniskt. Genom effektivare läkemedel för att förebygga biverkningar, t.ex. 5-HT3-receptorantagonister, har utvecklingen inriktats mot en mer dosintensiv cytostatikaterapi. Det finns idag indikationer på att detta skulle kunna förbättra behandlingsresultaten. Cytostatikabehandlingar ges allt oftare polikliniskt. En förutsättning är att terapin är enkel att administrera och inte har biverkningar som kräver sjukhusvård t.ex. uttalat illamående och kräkningar som fordrar vätsketillförsel. Genom nya effektiva läkemedel som behandlar dessa biverkningar har den totala behandlingskostnaden ökat. Kostnadsökningarna måste sättas i relation till den ökade möjligheten för såväl poliklinisk behandling som decentralisering av viss cytostatikabehandling. Patienterna påverkar utvecklingen av nya cytostatikaterapier. Om rädslan för biverkningar inte kan hållas på en rimlig nivå kommer ett stort antal patienter att avstå från eller i förtid avbryta sin cytostatikabehandling. Att behandla eller helst förebygga emesis påverkar således möjligheten att finna nya och effektivare cytostatika. Det förekommer ofta en övertro på att morgondagens läkemedel bättre ska lösa dagens problem, vilket inte sällan beror på en bristande kunskap om läkemedlens verkningsmekanismer. Utvecklingen av nya och bättre läkemedel är av stor betydelse, men det är också viktigt att öka kunskapen om hur befintliga läkemedel kan användas på ett bättre sätt. I litteraturen som beskriver antiemetikabehandling fokuserar man ofta på ett enskilt cytostatikum. Dessutom talar man många gånger enbart om den antiemetiska effekten efter första kuren. Den kliniska vardagen innebär upprepade cytostatikakurer med samma preparat eller upprepade kurer med kombinationer av olika cytostatika. Vidare innebär en del kurer att cytostatika ges under flera dagar i följd. Den vetenskapliga dokumentationen gällande antiemetikabehandling i dessa situationer är begränsad och det råder därför
24
brist på handfasta råd. Detta ökar risken för utvecklandet av ett betingat illamående (se kapitel 2 & 10 i avsnitt om bröstcancer), varför kan man inte nog kan betona vikten av en noggrann uppföljning och utvärdering. På så sätt optimerar man ständigt behandlingen för den enskilde patienten (se kapitel 6). Referenser: Coates AS, Abraham S, Kaye SB, et al. On the receiving end-patient perception of the side effects of chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol, 19:203-208, 1983. Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: Patient perception of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol, 7:189-195, 1996. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Andrews PLR, Sanger GJ. (eds) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and treatment. 1st ed. Chapman & Hall, London 1993. Hawthorn J. Antiemetika. In Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88-108. Studentlitteratur, Lund 1998. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence, assessment and treatment. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Dicato MA. (ed.) Medical Management of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998.
25
4. Läkemedel Curt Peterson och Sussanne Börjeson Många substanser som stimulerar dopaminreceptorn, t.ex. apomorfin, leder till kraftigt illamående och kräkningar. Det ansågs länge att en blockad av dopaminreceptorer var den bästa behandlingen även mot cytostatikainducerat illamående. Dopaminreceptorer spelar säkert en roll i den komplicerade orsakskedjan. Däremot verkar cytostatikainducerad serotoninfrisättning med efterföljande stimulering av 5-HT3-receptorer ha en mycket större betydelse, vilket är bäst studerat vid cisplatinbehandling. Nedan följer en översiktlig presentation av olika antiemetika som används mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar. Under varje läkemedelsgrupp nämns några exempel. För dosrekommendationer hänvisas till kapitel 10.
Antihistaminer: meklozin (Postafen®) tietylperazin (Torecan®) Dessa läkemedel är inte förstahandsmedel mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar utan används huvudsakligen som profylax mot rörelsesjuka. Antihistaminerna kan fungera som ett komplement till andra antiemetika när patienten har uttalade besvär trots behandlingen. Cyklizin (Marziné™) användes tidigare mycket som profylax mot morfininducerat illamående, men det har nyligen avregistrerats p.g.a. liten användning. Här kan istället meklozin (Postafen®) 25 mg 1 x 2 prövas (se kapitel 8). Sedan en tid finns även licensläkemedlet Valoid som är en synonym till Marziné™ att tillgå på apoteket men kräver en licensansökan. Biverkningar: Vanligast är trötthet (oftast inte så uttalad som vid bensodiazepiner eller neuroleptika). Bensodiazepiner: diazepam (Stesolid®) lorazepam (Temesta®) Dessa läkemedel utvecklades p.g.a. den ångestdämpande effekten, vilken beror på en potentiering av GABA-transmissionen i CNS. GABA hämmar transmissionen av viktiga signalsubstanser såsom serotonin, noradrenalin
26
och dopamin i hjärnan. Bensodiazepiner har ingen egentlig antiemetiskeffekt men används däremot ofta som ett komplement till andra antiemetika, främst för att minska oro och ångest. Dessutom utnyttjas bensodiazepinernas amnesiframkallande effekt för de patienter som har svåra problem med illamående och kräkningar, framför allt för de patienter som utvecklat ett betingat illamående. De har också använts för att förebygga extrapyramidala biverkningar t.ex. vid högdos metoklopramid, men biperiden (Akineton®) får anses vara ett bättre val på denna indikation. Biverkningar: Trötthet och amnesi, varför de i första hand används som komplement till andra antiemetika.
Benzamider: metoklopramid (Primperan®) Metoklopramid är det mest kända läkemedlet i den äldre gruppen av antiemetika och är ett bra exempel på hur ett gammalt läkemedel som används på ett nytt sätt kan leda till stora terapeutiska framsteg. I låga doser har metoklopramid under lång tid använts för att stimulera tarmmotoriken. I betydligt högre doser (5–7 mg/kg kroppsvikt per dygn) var metoklopramid det första läkemedlet som visade god effekt på cisplatininducerat illamående. Denna effekt beror på en blockad av 5-HT3-receptorer. Det är fortfarande indicerat att använda lägre doser metoklopramid (10–20 mg x 2–3) som tillägg till andra antiemetika och mot fördröjt illamående (se kapitel 10). Vid dessa dosnivåer anses den antiemetiska effekten bero på en blockad av dopaminreceptorn. Biverkningar: Den allvarligaste biverkningen är extrapyramidala symtom till följd av dopaminreceptorblockad (rastlöshet, myrkrypningar, muskelkramper, ångest), där yngre patienter löper en större risk än äldre att drabbas. När metoklopramid används i doser om flera mg/kg ska extrapyramidala biverkningar förebyggas genom att centralt verkande antikolinergika, t.ex. biperiden (Akineton®) ges. Patienterna bör alltid informeras om dessa biverkningar och att de skall kontakta personalen direkt om symtomen uppkommer. Biperiden påverkar inte den antiemetiska effekten. Andra vanliga biverkningar är trötthet och diarré.
27
Butyrofenoner: haloperidol (Haldol®) Dessa läkemedel är till sitt verkningssätt mycket lika fentiaziner. Mot cytostatika- och strålningsinducerat illamående används de inte så ofta längre. De kan däremot vara ett värdefullt komplement för patienter i livets slutskede med morfininducerat eller diffust illamående eller för patienter med uttalade symtom. Biverkningar: Extrapyramidala symtom kan uppträda, speciellt om butyrofenoner kombineras med andra dopaminreceptorantagonister. Trötthet är en annan vanlig biverkan. Fentiaziner: dixyrazin (Esucos™) proklorperazin (Stemetil®) Fentiaziner är dopaminreceptor-antagonister och det första läkemedlet som utvecklades var klorpromazin (Hibernal®) vilket revolutionerade behandlingen av schizofreni i början av 1950-talet. I Sverige är det främst dixyrazin (Esucos™) som används mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar. Dessa läkemedel bör inte användas som singeldrog vid de mer emetogena kurerna men kan ha en god tilläggseffekt för patienter med svåra symtom. Biverkningar: Den allvarligaste biverkningen är extrapyramidala symtom, som oftast är av lindrigare art än vid behandling med högdos metoklopramid. Om patienten behandlas med flera läkemedel som blockerar dopaminreceptorer bör man vara extra vaksam och upplysa patienten om vilka symtom som kan uppstå. Andra vanliga biverkningar är trötthet och muntorrhet. Kortikosteroider: betametason (Betapred™) dexametason (Decadron®) Verkningsmekanismen för kortikosteroidernas antiemetiska effekt är inte klarlagd. Hämmad prostaglandinsyntes och minskat hjärnödem är hypoteser som har framförts. De har väldokumenterad effekt och används framför allt i kombination med högdos metoklopramid och 5-HT3-receptorantagonister vid högemetogen cytostatikabehandling. De har effekt på såväl akut och fördröjt illamående vid cytostatikabehandling som på diffust illamående vid avancerad cancersjukdom. Om långverkande kortisonpreparat som dexametason eller betametason används kan de ges en gång per dygn. 28
Det råder stora oklarheter om vilken dosering och vilken behandlingstid som är optimal. Det finns även rapporter om att behandling med enstaka höga doser kortikosteroider, t.ex. 20 mg dexametason, som minskar det akuta illamåendet, följs av en ”bumerangeffekt” i form av ökat fördröjt illamående. Genom en nedtrappning av kortisonet före utsättandet kan denna risk troligtvis reduceras. Biverkningar: Vid höga doser som ges snabbt intravenöst finns beskrivet att patienter upplever en brännande svidande känsla i underlivet. Symtomet är snabbt övergående och uppträder inte om injektionen ges långsamt. Patienter med diabetes, speciellt insulinkrävande, bör följas extra noga p.g.a. risken för hyperglykemi. En del patienter rapporterar flush i ansiktet första dygnet efter behandling. Påverkan på stämningsläget, oftast eufori, och svårigheter att sova är inte heller ovanligt.
Serotonin (5-HT3)-receptorantagonister: granisetron (Kytril®) ondansetron (Zofran®) tropisetron (Navoban®) Detta är den första grupp av läkemedel som utvecklades som antiemetika. Förutom de ovan nämnda läkemedlen finns också dolasetron (Anzemet) som registrerades i Sverige 1997 men aldrig har introducerats på marknaden. För de högemetogena och i många fall även de medelmetogena cytostatikakurerna är dessa läkemedel förstahandsval vid behandlingen av akut illamående. En fördel gentemot de flesta andra antiemetika är att de inte ger trötthet, vilket är av stort värde vid poliklinisk cytostatikabehandling. Det råder osäkerhet om hur länge behandlingen bör pågå eftersom effekten på fördröjt illamående och kräkningar är tveksam. Vid de högemetogena behandlingarna bör 5-HT3-receptorantagonisterna alltid kombineras med kortikosteroider för att ge bästa effekt. Det finns inga studier som påvisar några tydliga skillnader mellan de olika -setronerna. De verkar inte ha någon generell antiemetisk effekt, t.ex. vid rörelsesjuka, men har effekt vid illamående utlöst av helkroppsbestrålning, strålbehandling mot buken och vid postoperativt illamående speciellt efter bukkirurgi. Flera stora randomiserade studier har visat att dessa läkemedel har lika stor effekt då de ges en gång per dygn som när dygnsdosen delas upp på flera administreringstillfällen. I Sverige är det rutin att ge 5-HT3-receptorantagonister intravenöst på behandlingsdagen medan man i USA oftast ger en peroral behandling redan från början. Effektmässigt torde det inte spela någon roll om bioekvivalenta doser jämförs. 29
Biverkningar: Huvudvärk och förstoppning är de vanligaste biverkningarna. Huvudvärken kan oftast behandlas effektivt med t.ex. paracetamol (Alvedon®, Panodil®). Förstoppningen kan upplevas som besvärande för vissa patientgrupper, t.ex. nyligen bukopererade. Det kan därför vara bra att ge kostråd och ordinera laxantia att ta vid behov. Förslagsvis ges casantranol (Emulax®) 1–2 tabletter x 1–2 och natriumpikosulfat (Laxoberal®) 10–15 droppar x 1. Bulkmedel bör undvikas eftersom patienter som mår illa oftast inte kan dricka den mängd vätska som erfordras för att få avsedd effekt.
NK1-receptorantagonister: Det första läkemedlet aprepitant (Emend®) registrerades i Europa 2003 men fortfarande finns endast ett fåtal randomiserade studier publicerade. Den godkända indikationen är: ”profylax mot akut och fördröjt illamående vid högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer”. Aprepitant skall ges som en del av en kombinationsterapi inkluderande en kortikosteroid och en 5-HT3-receptorantagonist. I kliniska prövningar har NK1-receptorantagonisterna framför allt visat en god effekt vid fördröjt illamående. I djurförsök har man också kunnat visa effekt på andra illamåendeutlösande stimuli. Vid konsensusmötet (MASCC) i Perugia i mars 2004 beslutades att aprepitant skall rekommenderas som standardbehandling mot såväl akut som fördröjt illamående vid cisplatinbaserad högemetogen cytostatikabehandling.
Interaktioner Antiemetikaprofylax mot cytostatikainducerat illamående består ofta av 3–4 olika läkemedel som ges i nära anslutning till cytostatikabehandlingen. Därför finns det potentiella risker för läkemedelsinteraktioner. Patienterna behandlas dessutom ofta med andra läkemedel som kan interagera t.ex. blodtryckssänkande eller smärtstillande läkemedel. Den i särklass vanligaste mekanismen för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner är relaterad till metabolismen. Vissa läkemedel och även födoämnen kan hämma andra läkemedels metabolism vilket leder till en ökad biverkningsrisk men även en ökad metabolism genom enzyminduktion kan förekomma. Alla 5-HT3-receptorantagonister metaboliseras primärt genom hydroxylering där olika cytokrom P450-enzymer är inblandade. För ondansetron är flera av enzymerna i denna stora familj involverade medan 30
granisetron huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4 och tropisetron av CYP 2D6, som är ett polymorft enzym och regleras av en enda gen. I Sverige är ca 7 % av befolkningen långsamma CYP 2D6-metaboliserare. NK1-receptorantagonisten aprepitant är ett substrat för de viktiga enzymerna CYP 3A4 och CYP 2C9 och kan både hämma och inducera dem. Behandling med läkemedel som inducerar CYP 3A4 t.ex. fenytoin (Fenantoin®) och karbamazepin (Tegretol®) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av aprepitant.
Systematiska studier Systematiska studier av interaktioner finns endast för moderna läkemedel. Ondansetron har rapporterats minska den smärtstillande effekten av tramadol (Nobligan®) troligen p.g.a. hämmad bildning av den aktiva metaboliten. Det har också rapporterats att ondansetron minskar koncentrationen av cyklofosfamid (Sendoxan®) ca 20 % men betydelsen av detta är oklar eftersom cyklofosfamid måste metaboliseras för att bli aktivt. Patienter som står på antiepileptika såsom fenytoin och karbamazepin, får en snabbare metabolism av ondansetron och behöver således en högre dos än normalt. Motsvarande är visat för granisetron vad gäller fenobarbital (Fenemal®). Risken för interaktioner med tropisetron är störst för de individer som är långsamma hydroxylerare. Histamin-2-receptorantagonisten cimetidin hämmar metabolismen av tropisetron och detta påverkar de långsamma metaboliserarna mest varför kombinationen cimetidin (Tagamet®) och tropisetron bör undvikas. Problemet torde vara litet i realiteten eftersom cimetidin numera har en begränsad användning. Den nya NK1-receptorantagonisten aprepitant hämmar metabolismen av kortikosteroider. Vid behandling med aprepitant skall därför kortisondosen reduceras med 40 %.
31
Referenser: De Mulder PHM, Verweij J. Prevention of acute cisplatin-induced nausea and vomiting, Tonato M (ed.) Antiemetics in the supportive care of cancer patients, p. 49–60. Springer-Verlag, Berlin 1996. Duhem C, Ries F, Dicato M. Side-effects of antiemetics. In Dicato MA (ed.) Medical management of cancer treatment induced emesis, p. 221–228. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Goodman M. Risk factors and antiemetic management of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Oncology Nursing Forum, 24 (7 suppl): 20-32, 1997. Gralla RJ. The evolution of antiemetic treatment. In Dicato MA (ed.) Medical management of cancer treatment induced emesis, p. 1–7. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88-108. Studentlitteratur, Lund 1998. Herrstedt J, Aapro MS, Smyth JF, et al. Corticosteroids, dopamine antagonists and other drugs. Supportive care Cancer, 6(3):204-214, 1998. Martin M, Diaz-Rubio E. Prevention of acute emesis from other emetogenic drugs. Tonato M (ed.) Antiemetics in the supportive care of cancer patients, p. 61–72. Springer-Verlag, Berlin 1996. Roila F, Tonato M, Ballatori E, et al. 5-HT3-receptor antagonists: Differences and similarities. European Journal of Cancer, 33(9):1364-1370, 1997. Sanger GJ. The pharmacology of antiemetic agents. In Andrews PLR, Sanger GJ (eds.). Emesis in anticancer therapy. Mechanisms and treatment, p. 179–210. Chapman & Hall medical, London 1993. Tonato M, Roila F, Del Favero A, et al. Antiemetics in cancer chemotherapy: historical perspective and current state of the art. Support Care Cancer 2(3):150-60, 1994. Dicato MA. (ed.) Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed, p. 103–109. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Campos D, Rodrigues-Pereira J, Reinhardt RR, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone alone. J Clin Oncol, Vol 19, No 6 (March 15): 1759-1767, 2001. Poli-Bigelli S, Rodrigues Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin-1 receptorantagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer, June 15, Vol 97, No:12, 2003. Van Beele S, Lichinitser MR, Navari RM, et al. Prevention of cisplatin-induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin-1 antagonist, L-758, 298 and MK-869. Cancer, Jun 1;94(11):3032-3041, 2002. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A multinational randomized double-blind, placebo controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol, Vol 21, No 22 (Nov 15), 4112-4119, 2003.
32
5. Modifierande faktorer Timo Hursti Det är väl känt från den kliniska vardagen att två patienter som har fått en identisk behandling vad gäller såväl kemoterapi som antiemetikaprofylax kan uppleva helt olika grader av illamående. I skissen nedan illustreras hur patienten utsätts för en viss kvarvarande emetisk utmaning efter det att given antiemetika har dämpat cytostatikans emetogena potential. Det finns då ett antal patientrelaterade faktorer som kommer att modifiera graden av de upplevda besvär som den emetiska utmaningen i slutändan ger upphov till:
Modifierande faktorer hos patienten Antiemetisk profylax
I Allmän illamåendebenägenhet II Behandlingssammanhanget – psykosociala faktorer – biologiska faktorer
Den i skissen presenterade grupperingen av modifierande faktorer skall ses som ett exempel bland många på hur man kan strukturera de faktorer som är viktiga att ta hänsyn till vid bedömningen av den enskilde patientens relativa risk att drabbas av illamående och kräkningar. Det är alltid lättare att förebygga illamåendebesvär än att behandla de symtom som redan har uppstått. Den individuella riskbedömningen ger ett underlag för beslut om ytterligare förstärkning i det antiemetiska skyddet och eventuellt insättande av andra förebyggande stödåtgärder. Riskbedömningen som omnämns här avser i första hand illamående och kräkningar som följer direkt efter cytostatikabehandlingen d.v.s. det som brukar kallas för akuta besvär. Den kliniska antiemetikaforskningen har visat att svårighetsgraden av de akuta besvären utgör den mest betydelsefulla riskfaktorn för såväl det fördröjda som det betingade illamåendet. Det forskningsmässiga stödet för de olika modifierande faktorerna varierar. I de flesta fall vet man inte heller med säkerhet vad det är som förklarar faktorernas påverkan på risken för utvecklandet av illamående/kräkningar 33
Generellt kan man säga att när den emetiska belastningen ökar så minskar de modifierande faktorernas betydelse i motsvarande grad. Detta gör att det i praktiken är mest intressant att utnyttja kunskapen om dessa faktorer i samband med låg- till medelemetogena cytostatikakurer.
Allmän illamåendebenägenhet Under denna rubrik återfinns ett antal faktorer som inte är kopplade till behandlingssituationen och som patienten alltid ”bär med sig”. Dessa faktorer skulle också kunna kallas för bakgrundsfaktorer. Tidigare illamåendebesvär Patienter som frekvent har mått illa eller kräkts i olika sammanhang tidigare i livet löper en större risk för illamående/kräkningar i samband med kemoterapi jämfört med personer som nästan aldrig har mått illa. Besvären kan ha uppkommit t.ex. i samband med resor, graviditet eller efter narkos. En del patienter kan tidigare ha behandlats med cytostatika med illamående som följd, vilket också innebär en ökad risk. Det verkar finnas en konstitutionell egenskap hos vissa personer som är förenad med en förhöjd risk för illamående under en rad olika omständigheter. Ålder Yngre personer har som regel lättare att må illa än äldre. Från tonåren fram till ungefär pensionsåldern kan man se en trend med minskad risk för svåra illamående till följd av cytostatikabehandling. Bland barn är förhållandet det omvända, de allra yngsta barnen har mindre besvär än tonåringar (se kapitel 10 i avsnitt om barncancer). Kön Könets effekt på graden av illamående och kräkningar är väldokumenterat. Kvinnor drabbas generellt i betydligt högre grad än vad män gör (se kapiel 2).
34
Alkoholöverkonsumtion Patienter med tidigare eller pågående kronisk alkoholöverkonsumtion, löper en mindre risk att drabbas av svårt illamående. I en studie kunde man visa att bland patienter som i anamnesen hade ett dagligt alkoholintag på mer än 100 gram så klarade sig en majoritet utan kräkningar jämfört med ungefär hälften av de patienter som hade en normal alkoholkonsumtion. Personlighet Personer som vet med sig att de under psykisk press lätt hamnar i obalans, med påverkan på det allmänna välbefinnandet som följd, tenderar även att uppleva olika kroppsliga besvär i högre grad jämfört med psykiskt mer stabila personer. Det finns stöd för att denna bakgrundsfaktor är betydelsefull också vid cytostatikautlöst illamående.
Behandlingssammanhanget Det finns också ett antal riskmodifierande faktorer som handlar om patientens psykiska och fysiska tillstånd under den period som behandlingen pågår. Psykosociala faktorer: Förväntningar Det finns ett ökat stöd för att patientens förväntningar inför behandlingen vad gäller risken för illamående är relaterade till graden av de besvär som hon faktiskt kommer att uppleva. Dessutom har man sett att de kognitiva faktorernas (i det här fallet de negativa förväntningarna med påföljande oro) betydelse är som störst under de första behandlingarna. Senare i behandlingen får erfarenhetsfaktorn (d.v.s. det faktum att man faktiskt har mått illa under tidigare kurer) en ökad betydelse. Därför är det viktigt att redan från början eftersträva såväl en maximal profylaktisk antiemetikaeffekt som en saklig information om risken för illamående och kräkningar.
35
Ångest, oro Förhöjd ångest och oro i behandlingssituationen kan vara en följd av negativa förväntningar men kan naturligtvis också ha andra orsaker. Det finns stöd för att en hög ångestnivå kan öka risken för illamående, vilket gäller även hos barn. Framför allt har ångest och oro under behandlingen visat sig påverka utvecklingen av ett betingat illamående (se kapitel 2). Psykosocialt stöd, stress, livskvalitet Det finns studier där man har intresserat sig för patienternas livssituation ur ett vidare perspektiv. Här har man funnit en förhöjd illamåenderisk hos patienter som har det besvärligt och saknar bra socialt stöd. Detta kan yttra sig som en allmänt nedsatt livskvalitet och upplevelse av stress och utmattning. Biologiska faktorer : Funktionellt status Patienter som har ett försämrat funktionellt status kan löpa en ökad risk för illamående. Ett lågt funktionellt status med nedsatt förmåga att klara dagliga aktiviteter beror sannolikt på att patienten är sjukare i sin cancer, har komplikationer efter tidigare behandling t.ex. kirurgi, eller har en annan svår sjukdom. Detta borde rent generellt minska toleransen för cytostatikabiverkningar. Neuroendokrina faktorer, kvarvarande tumörbörda Några studier har visat att en låg basnivå av kortisol i urin före cytostatikabehandling är förenad med en förhöjd risk att utveckla illamående. Resultaten tyder också på att det finns en teoretiskt intressant interaktion mellan kortisol och effekten av behandling med kortikosteroider. Kortisonbehandling minskade illamåendet mest hos patienter med en låg egenproduktion av kortisol. Förhöjda nivåer av ett annat stresshormon, noradrenalin, har däremot visat sig öka risken för fördröjt illamående. Det är emellertid för tidigt att ge generella rekommendationer om neurendokrin provtagning i syfte att individualisera dosen av kortikosteroider vid antiemetikabehandling. Det finns indikationer på att patienter med en stor tumörbörda löper en ökad risk att utveckla cytostatikainducerat illamående men orsaken till detta är fortfarande okänd. 36
Sammanfattning Forskningen om hur olika patientfaktorer modifierar risken för cytostatikainducerat illamående har inte kommit så långt. Därför kan man i nuläget inte ge råd om hur dessa faktorer kan utnyttjas mest optimalt för olika patientgrupper. Detta utgör inget hinder för att använda den kunskap som finns i nuläget i syfte att bilda sig en uppfattning om den individuella patientens riskprofil. En patient med flera riskfaktorer bör föranleda en förhöjd beredskap så att antiemetikaterapin kan optimeras. En ökad kunskap om de olika faktorernas betydelse för den ”egna” patientgruppen kan man få om man tar reda på dessa före behandlingsstart och sätter dem i relation till effekten av antiemetikaterapin (se kapitel 7 och Appendix II). Referenser: Dicato MA. (ed.) Medical management of cancer treatment enduced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88-108. Studentlitteratur, Lund 1998. Hursti TJ, Åvall-Lundqvist E, Börjeson S, et al. Impact of tumour burden on chemotherapy-induced nausea an vomiting. British Journal of Cancer, 74:1114-9, 1996. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Montgomery GH, Bovjberg DH. Expectations of chemotherapy-related nausea: emotional and experiental predictors. Annals of Behavioral Medicine, 25:48-54, 2003. Osoba D, Zee B, Pater J, et al. Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer. Journal of Clinical Oncology, 15:116-123, 1997. Watson M, Meyer L, Thomson A, et al. Psychological factors predicting nausea and vomiting in breast cancer patients on chemotherapy. European Journal of Cancer, 34:831-837, 1998.
37
6. Dokumentation och utvärdering Sussanne Börjeson För att kunna ge en optimal prevention och behandling av illamående och kräkningar krävs kliniskt användbara och praktiska riktlinjer. En regelbunden dokumentation och utvärdering av riskfaktorer, symtom och behandling är en förutsättning för att man skall kunna analysera de åtgärder man vidtar. På så sätt kan man säkerställa en evidensbaserad behandling av patienter som riskerar att drabbas av illamående och kräkningar. Socialstyrelsens författning SOSFS 1996:24 påtalar att all hälso- och sjukvårdspersonal skall bedriva ett fortlöpande, systematiskt och dokumenterat kvalitetssäkringsarbete. En god dokumentation innebär att vårdpersonalen får en bättre kunskap om och förståelse för patientens problem. På så sätt kan man höja kvalitetsnivån och hjälpa patienten i dennes situation. Det finns många sätt att definiera kvalitetssäkring. En i Sverige ofta använd definition har formulerats av SPRI och lyder: ”Kvalitetssäkring innebär att på ett systematiskt sätt beskriva, mäta, värdera och vid behov vidta åtgärder för att förbättra kvalitén”. Allt fler patienter får cytostatikabehandling polikliniskt, vilket till stor del har blivit möjligt genom en förbättrad antiemetikabehandling. Inneliggande patienter kan ofta lämna sjukhuset tidigare till följd av en effektivare behandling av illamående och kräkningar. Kortare vårdtider har gjort det svårare för personalen att följa upp biverkningar som t.ex. illamående efter behandlingen, framför allt det fördröjda illamåendet (se kapitel 3). Som nämnts i kapitel 2 kan illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling vara akuta, fördröjda och betingade. En viktig uppgift för vårdpersonalen är att identifiera vilken typ av illamående eller kräkningar som patienterna drabbas av. Det vanligaste sättet att följa upp patienternas biverkningar är att fråga i samband med nästa vårdtillfälle. Det kan emellertid vara svårt för patienten att komma ihåg hur tiden efter cytostatikabehandlingen var p.g.a. trötthet, illamående, kräkningar och mycket annat som påverkar patientens minne. Cytostatikabehandlingarna ges 38
ofta med 3–4 veckors mellanrum och mycket hinner hända under den tiden. Dessutom kan det vara svårt att tala om hur man verkligen har mått eftersom man inte vill göra personalen besviken eller riskera att cytostatikabehandlingen ändras.
Instrument för dokumentation av biverkningar I det kliniska arbetet är det viktigt att använda enkla instrument eftersom det annars finns en risk att både patienter och personal tappar intresset. Det har utarbetats ett flertal instrument för att enhetligt och systematiskt bedöma patienters biverkningar, där WHO- och CTC-skalorna är de mest kända. Om man är speciellt intresserad av att dokumentera illamående och kräkningar finns det enklare instrument. Den vanligaste formen är en självskattningsskala där patienten en gång per dygn beskriver hur hon mått de sista 24 timmarna, t.ex. visuella analogskalor (VAS) eller verbala kategoriskalor (se Appendix IV). Vilken typ av skala man väljer att använda har inte så stor betydelse. Huvudsaken är att man är konsekvent och att dokumentationen ingår i den ordinarie verksamheten. Oavsett vilken metod man väljer för att dokumentera illamående och kräkningar så är det viktigt att ha klart för sig att det handlar om två olika fenomen. Illamående är, till skillnad från kräkning, en subjektiv känsla som enbart patienten själv kan beskriva. Därför är det viktigt att ha ett standardiserat dokumentationssystem som ökar chansen till att patienten och personalen talar om samma sak. Använder man sig redan av en skala t.ex. VAS för att mäta smärta är det klokt att använda sig av samma skala för att mäta illamående. För att komplettera ett standardiserat sätt att beskriva symtomen kan det också vara värdefullt om patienten med egna ord beskriver hur hon mår. VAS (Visuell Analog Skala) Inget illamående
Kraftigt illamående
Övriga kommentarer, här skriver du upp andra besvär eller symtom som har med behandlingen att göra:
39
Verbal Kategoriskala Namn: Illamående Kräkning
personnummer: inget illamående illamående
0 Dag 1
1
kräkning 1–2 ggr.
kräkning 3–4 ggr.
kräkning mer än 4 ggr. medicin hjälper ej
2
3
4
förstoppning
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 2
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 3
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 4
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 5
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 6
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 7
fm
ja
em
nej
kväll natt
40
Vad bör dokumenteras? Det är viktigt att dokumentationen är enkel, både för patienten och personalen. Någon form av dagbok är att föredra, där patienten en till två gånger per dygn beskriver hur hon har mått. Dagboken bör täcka in 4–5 dagar, gärna längre, för att man skall kunna upptäcka ett eventuellt fördröjt illamående. På kliniker i Sverige där man använder dagböcker som endast täcker 10 dagar har det visat sig att en längre uppföljningstid kan behövas för vissa patientgrupper t.ex. för dem som behandlas med karboplatin. Det som bör finnas med i dagboken är frågor om kräkningarna, svårighetsgraden av illamående samt när på dygnet som besvären uppträdde och hur länge de varade. Vid uppföljningen kan det vara värdefullt att komplettera med frågor om utlösande faktorer eller om patienten kommit på något som minskar symtomen. I samband med strålbehandling är det lite annorlunda eftersom patienterna kommer till sjukhuset varje dag och eventuella åtgärder mot illamående kan sättas in omgående. Om en patient har svårbehandlade symtom kan en dagbok för registrering användas även här så man snabbt kan se vad som behöver förbättras.
Dagbok och antiemetikajournal Om behandlingen av illamående inte har fungerat tillfredställande är uppgifterna från dagboken till stor hjälp när man behöver ändra antiemetikaterapin. Det bör vara tydligt både för patienten och vårdteamet vem som har ansvar för att lämna ut, samla in och följa upp patientens dagbok. För att dagboken ska kunna fungera som ett effektivt hjälpmedel vid beslut om fortsatt antiemetikabehandling bör det finnas ett system för att bearbeta informationen t.ex. en antiemetikajournal. Där förs resultaten från dagboken in och bildar ett underlag för kommande behandlingsbeslut. Givetvis kan man även spara dagböckerna i journalen men det blir mer överskådligt om man samlar informationen på ett ställe. Nästa steg kan vara att föra in uppgifterna från dagboken i en databas. Från den kan man sedan hämta statistiska underlag för att studera effekten av olika antiemetikaregimer i förhållande till olika cytostatikakurer och patientkategorier. På så sätt får man ett bra hjälpmedel vid förändring av riktlinjer och vid utarbetande av nya antiemetikaregimer (se Appendix III).
41
Referenser: Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence, assessment and treatment, Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Therapeutic approaches to chemotherapy-induced nausea and vomiting. Oncology Nursing Forum, supplement 7(27), 1997. Rhodes VA, McDaniel RW. Nausea, vomiting and retching: Complex problems in palliative care. CA Cancer J Clin, 51, 232-248, 2001. Wickham R. Nausea and Vomiting in Cancer. http://www.cancersourcern.com/Nursing/CE Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol Vol 17 Nov(9):2971-2994, 1999. Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, et al. Antiemetic guidelines: creating a more practical treatment approach. Support Care Cancer, Oct;10(7):519-522, 2002.
42
7. Omvårdnadsapekter och psykologiska aspekter Sussanne Börjeson och Timo Hursti Minst 50 % av alla cancerpatienter kommer att drabbas av illamående och kräkningar, antingen till följd av sin behandling eller på grund av sin sjukdom. Detta trots att vi idag vet betydligt mer om utlösande faktorer och har tillgång till effektivare behandlingsmetoder än för 10–15 år sedan. Orsaken till att så många patienter drabbas är att det finns en mängd utlösande faktorer vilka innebär en stor utmaning för oss som vill förebygga eller behandla illamåendet och kräkningarna. Trots att vi har blivit bättre på att behandla illamående och kräkningar så har flera studier visat att dessa symtom är de som patienterna fortfarande upplever som mest besvärande (se kapitel 3). I studier har man också kunnat visa att patienterna livskvalitet påverkas negativt om de har besvärats av illamående och kräkningar.
Individuellt omhändertagande/individanpassad behandling För att kunna ge en optimal behandling mot illamående och kräkningar krävs kunskaper om dess orsaker, patientens symtom och olika behandlingsmetoder. Eftersom illamående och kräkningar hos cancerpatienter kan ha många olika orsaker är det viktigt att för varje ny patient och inför varje cytostatikakur ta reda på vilka faktorer som orsakar illamåendet. Ett exempel kan vara att identifiera en orolig patient och försöka minska oron i samband med första behandlingen. Ett annat kan vara den patient som redan har eller riskerar att få diarré i samband med cytostatikabehandlingen, där vissa typer av antiemetika bör undvikas. Det är också viktigt att ta reda på om det finns andra faktorer som man bör ta hänsyn till, t.ex. om patienten har småbarn hemma att ta hand om eller om patienten skall till arbetet eller köra bil direkt efter behandlingen.
43
För att kartlägga patientens olika risker och behov kan man använda en checklista: – – – – – – – – – – –
Kön, ålder Diagnos, typ av behandling, dos Behandlingens längd, administreringssätt Annan medicinsk behandling Smärtor, analgetikabehandling Tidigare illamående Förstoppning, diarré Gastrit Förväntningar Hemsituation Oro, ångest
(se även Appendix II).
Grundlig information såväl muntlig som skriftlig samt en trygg vårdmiljö är av stor betydelse i omhändertagandet av cancerpatienter. Detta är särskilt viktigt inför starten av cytostatikabehandling. Vi har idag bra resurser för att kunna förebygga och behandla emesis men många patienter tar fortfarande för givet att de kommer att drabbas av dessa biverkningar. Eftersom oro och negativa förväntningar är potentiella riskfaktorer för utvecklandet av illamående och kräkningar bör man försöka eliminera dessa (se kapitel 5). Om man lyckas förebygga symtomen på ett tidigt stadium är chansen mycket större att patienten klarar sig även längre fram under behandlingen. Därför är det mycket viktigt att informera patienten att ta den antiemetika som ordinerats dagarna efter behandling, eftersom det är svårare att bryta ett illamående som redan har uppstått. För att kunna erbjuda bästa tänkbara vård är det önskvärt att ett vårdteam skapas kring patienten så att patienten träffar samma läkare och sjuksköterska vid varje behandling. En fördel med teamarbetet är också att ett kunskapsutbyte kan ske mellan de olika yrkeskategorierna, vilket förbättrar patientomvårdnaden. Det kan också vara bra med en kontaktsköterska som känner till den enskilde patientens problem och behov.
44
Kost Kosten under och mellan behandlingarna är också en viktig faktor att ta hänsyn till vid behandlingen av illamående och kräkningar. Det finns utmärkt litteratur att tillgå som belyser detta område. Nedan följer ett utdrag med råd ur boken ”Den viktiga maten”av dietist Ylva OrrevallGranberg (finns även som Appendix V). Råd till dig under de dagar som du behandlas med cytostatika: – Undvik stora måltider under behandlingsdagarna och timmarna innan behandlingen börjar – Ät bara när du själv känner att du vill ha någonting – Om du tycker att matportionerna är för stora, begär en halv portion – En del föredrar att i stället för vanlig mat äta lite lättare, exempelvis filmjölk, fruktyoghurt, omelett, kräm, glass, smörgås, varm eller kall soppa – Undvik din favoritmat under behandlingsdagarna och de dagar du mår illa. Det finns risk för att du senare omedvetet kopplar ihop illamåendet med den mat du ätit Källa: Ylva Orrevall-Granberg. Den viktiga maten.
Råd till dig som mår illa och kräks: – Ät små mål, men ofta – Tugga maten väl – Det är bättre att dricka mellan måltiderna än till maten. Mycket dryck och mat samtidigt spänner ut magsäcken och kan orsaka kräkningar – Undvik alltför fet mat. Det tar längre tid för sådan mat att lämna magsäcken – Drick klara drycker som juice, måltidsdricka, läsk och citronvatten – Stekt mat ger matos som kan upplevas som obehagligt. Välj hellre kokt mat, ugnsstekt mat eller kalla rätter. Använd köksfläkten och vädra före måltid Råden fortsätter på nästa sida.
45
Råd till dig som mår illa och kräks: Fortsättning från föregående sida. – Om det är möjligt, undvik att laga mat själv, be om möjligt någon annan i familjen eller vänkretsen. Ha färdiglagad mat i frysen – Vila efter måltiden, gärna med huvudet högt – Salt mat kan dämpa illamående, pröva ansjovis, kaviar, buljong, salta kex, popcorn och jordnötter – Pröva att äta torr och knaprig mat som rostat bröd eller kex, innan du stiger upp på morgonen Källa: Ylva Orrevall-Granberg. Den viktiga maten.
Psykologiska aspekter och komplementära metoder Illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling ska alltid behandlas optimalt farmakologiskt. Eftersom det finns patienter som trots detta får besvär bör man överväga tillägg av psykologiska eller komplementära behandlingsmetoder. Att vara allvarligt sjuk innebär en stor psykisk belastning som kan förvärras ytterligare av behandlingens biverkningar. Psykologiska behandlingsmetoder kan i vissa fall förebygga och lindra illamående samtidigt som de kan dämpa patientens oro och ångest såväl under behandlingen som i hemsituationen. För många patienter är det viktigt att själv kunna påverka sina symtom. Avslappning och distraktion utgör grunden i de tekniker som har prövats mot cytostatikainducerat illamående. Ett avslappnat tillstånd kan uppnås på flera olika sätt. Genom att koncentrera sig på sina muskler och växelvis spänna och slappna av i olika muskelgrupper kan man finna vägen till avslappning. I vissa studier har biofeedback av muskelspänning använts som ett hjälpmedel. Ett vanligt sätt att inducera avslappning har varit att utnyttja instruktioner som uppmanar till visuella föreställningar av t.ex. platser eller sammanhang som är förenade med välbehag. I vissa studier där man eftersträvat djup avslappning kopplad till olika typer av föreställningar har man valt att kalla behandlingsmetoden för hypnos. 46
Uppkomsten av ett betingat illamående påverkas av olika psykologiska mekanismer, vilket gör den typen av illamående särkilt lämpad för behandling med psykologiska metoder. Avslappning eller hypnos har använts i många studier men man har också arbetat med en speciell form av avslappningsbaserad avbetingningsmetod i syfte att bryta kopplingen mellan illamående/kräkningar och utlösande faktorer. De psykologiska behandlingsmetoderna har givit bäst resultat vid behandling av betingat illamående. Resultaten beträffande det akuta illamåendet är mer modesta. Effekterna är bäst vid milt eller måttligt illamående medan det är svårt att påverka uttalat illamående. Att kunna slappna av är en färdighet som kräver mycket träning. Avslappningsmetoderna kan man lära sig genom personlig instruktion eller med hjälp av ett ljudband. Det bästa är om man kan påbörja träningen innan behandlingsperioden inleds. Detta är särskilt viktigt om man använder sig av ett ljudband som stöd för träningen. Det finns nämligen risk för utveckling av ett betingat illamående utlöst av ljudet på bandet om man lyssnar på det första gången när man redan är illamående. Användning av akupunktur inklusive andra former av akustimulering i syfte att motverka illamående har ökat. Det finns idag evidensbaserade data som stöder akupunkturens effektivitet i behandlingen av cytostatikautlöst illamående. En vanlig metod är användningen av TENS med hjälp av ett s.k. ReliefBand som placeras runt handleden så att stimulering av en relevant akupunkt (P6) kan erhållas. Denna metod har visat sig vara bättre än placebo i kliniska studier. När metoden har använts som ett komplement till farmakologisk behandling med 5-HT3-receptorantagonister har man sett en signifikant minskning av illamående och kräkningar.
Mekanismer Mekanismerna som dämpar illamåendet vid psykologisk behandling kan vara av direkt eller indirekt karaktär. Avslappning kan t.ex. minska muskelkontraktioner i mag-tarmkanalen eller minska känsligheten i kemoreceptortriggerzonen. Mekanismerna som styr uppmärksamhet t.ex. distraktion kan också vara påverkande faktorer. Dessa mekanismer är troligtvis starkare hos barn än hos vuxna, eftersom barnens illamående lättare låter sig distraheras av t.ex. tv-spel. 47
Det är möjligt att effekten till viss del kan vara neuroendokrint medierad eftersom förhöjda nivåer av adrenerga stresshormoner är förknippade med ett ökat illamående och att avslappning leder till att nivåerna minskar. Adrenalin och noradadrenalin påverkar sannolikt area postremas känslighet för toxiska substanser och utgör därmed en tänkbar mekanism för sambandet mellan ångest & oro och stegrat illamående. En patientgrupp som kan ha stor nytta av tilläggsbehandling med avslappning är den med uttalad oro. Eftersom det inte finns några kända biverkningar av de psykologiska behandlingsmetoder som här har beskrivits finns inga medicinska kontraindikationer. De kan därför alltid prövas vid nästa kur om den initiala antiemetikabehandlingen inte var optimal. Referenser: Andrews PLR, Sanger GJ, (eds.) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and Treatment 1st ed. Chapman Hall medical, London 1993. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88–108. Studentlitteratur, Lund 1998. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence, assessment and treatment. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Dicato MA. (ed.) Medical managment of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Wickham R. Nausea and Vomiting in Cancer. http://www.cancersourcern.com/Nursing/CE National Cancer Institute. Nausea and Vomiting. http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062747.html Redd WH, et al. Behavioral intervention for cancer treatment side-effects. Journal of National Cancer Institute, 93, 810-823, 2001. Mayer DJ. Acupuncture: an evidence-based review of the clinical literature. Annual review of Medicine, 51, 49-63, 2000. Bender CM, McDaniel RW, Murphy-Ende K, et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs, 6 (2), 94-102, 2002.
48
8. Illamående och kräkningar hos patienter med avancerad cancersjukdom Carl Johan Fürst Illamående och kräkningar är vanliga symtom vid avancerad cancersjukdom. Ungefär hälften av patienterna besväras av illamående och något färre (30 %) av kräkningar. Det finns en ökad incidens hos kvinnor samt hos patienter med cancer i magsäck och bröst. Däremot har patienter med lungcancer och hjärntumörer en lägre incidens av illamående och kräkningar. Andra vanliga symtom från mag-tarmkanalen är matleda, muntorrhet, sväljningssvårigheter och obstipation. Introduktionen av 5-HT3-receptorantagonisterna har förbättrat möjligheterna till behandling av illamående och kräkningar i samband med cytostatikaoch strålterapi. Framgångarna har bidragit till ett större intresse för området vilket generellt ökat kunskapen om antiemetikabehandling. Detta har även varit till förmån för cancerpatienter som inte har en pågående antitumoral behandling. Behandling av illamående och kräkningar bör bygga på farmakologisk kunskap om de preparat som används. Flertalet neuroleptika och antihistaminer med antiemetiska egenskaper är antagonister till dopamin-, histamin- och muskarinreceptorer och är på så vis ”orena” substanser. Moderna antiemetika som 5-HT3- och NK1-receptorantagonister är däremot selektiva. Det är möjligt att verkningsmekanismen för de antihistaminer som används som antiemetika inte är en antihistamineffekt utan i stället en antidopamin- (D2) och antikolinerg effekt. Metoklopramid har en motilitetsstimulerande effekt lokalt i mag-tarmkanalen men verkar också centralt på D2-receptorn och muskarinreceptorn. Målsättningen för den palliativa medicinen är symtomlindring. För att uppnå detta bör man alltid söka efter bakomliggande orsaker till uppkomna symtom. Antalet undersökningar bör vara få och värdet av en undersökning eller behandling bör alltid sättas i relation till vinsten för patienten. En noggrann anamnes beträffande illamående och kräkningar är viktig liksom statusfynd och laboratorieprover. Under behandlingen av illamående och kräkningar 49
skall symtom och statusfynd värderas och indikationen för behandlingen ständigt omprövas. Cytostatikabehandling som leder till besvär med illamående och kräkningar skall ifrågasättas för en patient med en långt framskriden cancer. Försök att ta reda på orsaken till illamående och kräkningar (se kapitel 2):
Läkemedel Många av de läkemedel som patienter med en avancerad cancersjukdom behöver kan ge upphov till illamående. Kemoreceptor-triggerzonen (CTZ) kan påverkas direkt via blodbanan, t.ex. av cytostatika, opioider, digoxin, antibiotika och endokrina substanser. Opioider påverkar balanssystemet med en ökad känslighet för rörelseinducerat illamående som följd. Vissa läkemedel kan också ge illamående genom att orsaka ventrikelretention, vilket framför allt gäller morfin. Irritation av ventrikelmukosan ger ibland upphov till illamående. Risken är störst vid en kombination av NSAID (Non Steroid Anti Inflammatory Drugs) och steroider. Läkemedel som orsakar illamående bör om möjligt sättas ut eller som vid digitalisintoxikation justeras beträffande dosering. En del av de patienter som får morfin drabbas av ett övergående illamående. När morfinbehandling inleds bör man därför alltid överväga att sätta in antiemetika som oftast kan sättas ut efter ca en vecka. Lämpliga läkemedel är meklozin 25 mg, 1/2–1 x 2 eller metoklopramid 10–20 mg x 3. Vid svårt opioidinducerat illamående kan även 5-HT3- eller NK1-antagonister prövas. 50
Metabola rubbningar Behandling av illamående och kräkningar vid metabola rubbningar kräver en bedömning av den totala situationen. Här måste hänsyn tas till prognos och patientens allmänna lidande. Hyperkalcemi förekommer ofta vid svår cancersjukdom och kan leda till illamående och kräkningar liksom ketoacidos vid okontrollerad diabetes mellitus. Dessutom kan tumören i sig utsöndra toxiner som framkallar ett illamående. Uremi förekommer också vid terminal cancersjukdom och kan orsaka svåra besvär med emesis. Hos patienter med långt framskriden cancersjukdom ses kakexi ofta i kombination med kroniskt illamående, som sannolikt är metabolt betingat men kunskapen om detta är bristfällig. Hyperkalcemi eller hyperglykemi kan vara relativt enkelt att korrigera medan uremibehandling kräver en större insats. I terminalt sjukdomsskede bör rent symtomatisk behandling alltid övervägas i första hand. Exempel på orsaker till illamående och kräkningar vid cancer: Läkemedel
Metabola rubbningar
Munhåla/esofagus Ventrikel/duodenum
Tarm CNS Övrigt
Cytostatika Opioider Digoxin Antibiotika NSAID Steroider Antidepressiva Hyperkalcemi Ketoacidos (diabetes) Toxiner Uremi Candida Obehaglig smak/lukt (tumör lokalt) Läkemedelspåverkan Ökat mekaniskt tryck Tumörinfiltration Ventrikelretention Esofagusreflux Subileus/ileus Obstipation Intrakraniellt tryck Vestibularisnervpåverkan Psykogent (rädsla, ångest) Strålbehandling Infektion
51
Gastrointestinalkanalen Tumörväxt som direkt eller indirekt påverkar gastrointestinalkanalen kan leda till emesis. En obstruktion medför störningar i såväl transporten av föda, som i salivutsöndringen och sekretrörelserna. I munhåla och svalg kan en stor tumör eller candida ge obehaglig lukt och smak. Ett direkt tryck av tumör på magsäcken eller en tumöromvandlad magsäck ger en tidig mättnadskänsla, ofta i kombination med illamående och svåra kräkningar. Även obstruktion av tolvfingertarmen, såsom vid bukspottkörtelcancer, kan leda till stora problem med illamående och kräkningar. Vid obstruktion orsakat av cancer i tarmen, överväxt av tumör på tarmen eller i bukhinnan är illamående och kräkningar vanligt. Obstipation som orsak till dessa problem får inte heller underskattas. En förstorad lever, ascites eller magsår är andra tänkbara orsaker till illamående och kräkningar. Vid ventrikelretention kan behandling med metoklopramid, som påverkar tarmmotiliteten, vara effektiv. Sitter hindret längre ner rekommenderas haloperidol, antikolinergika eller antihistaminer. Vid utspänd tarm påverkas sannolikt 5HT3-receptorer lokalt och 5HT3-receptorantagonister kan ha effekt. På detta sätt kan ileusbehandling hos en inoperabel patient ofta ske konservativt utan V-sond och dropp. Målsättningen bör vara endast ett fåtal kräkningar per dygn och inget illamående. Vid höga hinder är en gastrostomi ibland nödvändig.
CNS Hjärntumörer eller metastaser i hjärnan ger ofta upphov till ett ökat intrakraniellt tryck, vilket ibland leder till illamående och kräkningar. Behandlingen av emesis är oftast sekundär till behandlingen av neurologiska symtom där steroider är indicerade. Initialt kan man ge dessa patienter 16 mg betametason per dygn som sedan trappas ned successivt med 2 mg/dygn. Balanssystemet kan påverkas av tumörväxt och infektioner. Behandlingen bör då inledas med en antihistamin t.ex. meklozin eller ett antikolinergikum t.ex. skopolamin.
52
Oro Oro och andra psykologiska faktorer kan ibland ge upphov till illamående. I livets slutskede kan detta leda till stora problem särskilt i den grupp av patienter som i samband med tidigare cytostatikabehandling utvecklade ett betingat illamående. Ångestlindring med bensodiazepiner är oftast att föredra t.ex. oxazepam 10 mg x 3 per oralt. Neuroleptika t.ex. dixyrazin 10–20 mg x 3 peroralt kan också användas. I terapirefraktära situationer finns klinisk erfarenhet av att propofol kan ha en god effekt på illamående. Behandling med propofol bör ges i samarbete med en anestesiolog.
Omvårdnadsaspekter Behandling av illamående är inte enbart farmakologisk utan en trygg vårdmiljö är också av stor betydelse. Patienterna ska inte behöva ligga i illaluktande rum till följd av kräkningar, avföring eller infekterade sårvätskor. Dessutom är kosten viktig för patienter som mår illa, inte minst hur den presenteras (se kostråd Appendix V). Förflyttning av en patient bör ske skonsamt eftersom påverkan på balanssystemet kan ge en känsla av sjösjuka. Samtliga personer i teamet kring patienten bör notera och rapportera sådant som kan ge upphov till illamående. Ett exempel kan vara förbisedd candida i munhålan. God munhygien och behandling av oral candida är nödvändig vid all vård av cancerpatienter. För patienter med stora besvär av illamående och kräkningar kan akupunktur prövas.
53
Exempel på läkemedel mot illamående och kräkningar vid avancerad cancersjukdom: Läkemedelsgrupp
Handelsnamn, ex.
Dosering
Fentiaziner
Esucos Stemetil
10–20 mg x 3–4 po. 5–20 mg x 4 po. Alt. 25 mg x 1–2 supp. 5 mg x 2 po.
Nozinan Butyrofenoner
Haldol
1–5 mg x 1–2 po. Alt. 1–5 mg/24h sc.
Dridol
1,25 mg iv./im.
Motilitetsstimulerande
Primperan
10–20 mg x 3 po. Alt. 40–100 mg/24h sc.* (SIC)
Antihistaminer
Postafen
25 mg x 2 po.
Antikolinergika
Scopoderm
1 plåster var 3:e dygn.
5-HT3receptorantagonist
Zofran Navoban Kytril
4–8 mg x 2 po. 5 mg x 1 po. 1 mg x 2 po.
Steroider
Betapred
4–8 mg x 1 po./sc.
Bensodiazepiner
Sobril
10 mg x 3 po.
* Risken för extrapyramidala biverkningar ökar vid höga doser (se kapitel 4).
Doseringsförslag har angivits men för detaljer beträffande dosering vid annan än angiven administrationsform hänvisas till FASS. Notera att metoklopramid har en kolinerg effekt! Detta bör beaktas vid samtidig behandling med andra läkemedel som har en antikolinerg effekt, såsom flertalet antihistaminer och neuroleptika.
Referenser: Doyle D, Hanks G, Cherny N, et al. Oxford textbook of palliative medicine 3rd ed. Oxford University Press, Oxford 2003. Twycross R, Wicock A, Charlesworth S, et al. Palliative care formulary 2nd ed. Radcliff 2002. Davies MP, Walsh D. Charlesworth S, Treatment of nausea and vomiting in advanced cancer. Supportive Care Cancer, 8(6):444-452, 2000.
54
9. Strålbehandling Hans Modig Illamående och kräkning är ett icke obetydligt problem hos patienter som erhåller strålbehandling. Vid hel- och halvkroppsbestrålning, i samband med benmärgstransplantation eller vid behandling av skelettmetastaser i smärtlindrande syfte, upplever 60–80 % av patienterna illamående. I övrigt är det främst fraktionerad strålterapi mot övre och mellersta delen av buken som ger upphov till emesis t.ex. vid behandlingen av lymfom och testikelseminom. Graden av illamående och kräkningar varierar mycket med stråldos och behandlingsvolym där höga stråldoser och stora behandlingsvolymer ökar risken. Studier har visat att doser lägre än 1,0 Gy sällan ger besvär med illamående men att risken ökar med stigande dos per fraktion. Illamåendet brukar debutera 60–90 min efter given strålbehandling och kan sitta i under flera dagar. Figuren nedan visar den procentuella risken att drabbas av illamående och kräkningar beroende på strålfältets utbredning.
Mekanismerna bakom illamående vid strålbehandling är ofullständigt klarlagda. Såväl frisättningen av serotonin, med en aktivering av 5-HT3receptorer i de enterokromaffina cellerna i tarmen, som substans-P anses spela en viktig roll. 55
Läkemedel såsom neuroleptika, antihistaminer, metoklopramid och bensodiazepiner har i allmänhet dålig effekt på illamående orsakat av strålbehandling. Flera studier har visat att 5-HT3-receptorantagonister ger ett bra skydd mot strålinducerat illamående och kräkningar, där effekten av ondansetron är bäst dokumenterad. Nya forskningsdata som presenterades på det internationella MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) konsensusmötet i Perugia 2004 talar för användandet av antiemetika som ”rescuebehandling” istället för som profylax vid strålinducerat illamående. Följdaktligen krävs det fler randomiserade studier som underlag för att man i framtiden skall kunna optimera behandlingen av emesis i samband med strålterapi. Förslag till antiemetikaterapi vid strålbehandling Helkroppsbestrålning: Före strålbehandlingen (ca 30 min): ge ondansetron 8 mg x 1 iv. eller granisetron 3 mg iv. x 1 samt betametason 8 mg iv. x 1. Efter strålbehandlingen: ge ondansetron 8 mg po. x 2 eller granisetron 1 mg po. x 2 under ett par dagar. Fraktionerad strålbehandling mot buken: Före strålbehandlingen (ca 30 min): ge ondansetron 4 mg x 1 po. eller granisetron 1 mg x 1 po. Vid otillräcklig effekt: fördubbla dosen av 5-HT3-rec.antagonist eller lägg till metoklopramid 10–20 mg po./supp.
56
Referenser: Henriksson R, et al. The effect of ondansetron on radiation-induced emesis and diarrhoea. Acta Oncol. 31:767-769, 1992. Franzén L, et al. A randomised placebo controlled study with ondansetron in patients undergoing fractionated radiotherapy. Ann. Oncol. 7:587-592, 1996. Harding RW, et al. Radiotherapy-induced emesis. Andrews PLR., Sanger GJ (eds.) Emesis in anticancer therapy. Mechanisms and Treatment., Chapman & Hall medical, London, 1993. Feyer P, Titlbach OJ. Treatment of radiotherapy-induced nausea and vomiting. Medical management of cancer treatment induced emesis. Dicato MA (ed.). Martin Dunitz Ltd, London 1998. Maranzano E. Prophylaxis of radiation-induced emesis. Antiemetic Therapy. Donnerer J (ed.), Karger, Basel 2003.
57
10. Förslag till antiemetikabehandling Eftersom antiemetikabehandling alltid skall individanpassas är det svårt att ge en generell översikt. I detta kapitel ger vi exempel på antiemetikaprofylax vid de vanligaste cytostatikabehandlingarna. År 2002 publicerade Koeller et al en sammanfattning av ett flertal konsensus om antiemetikaprofylax. Vi har reviderat denna sammanfattning, baserat på de nya data som framkom vid det senaste konsensusmötet i Perugia tidigare i år (mars -04). I de reviderade Perugia-riktlinjerna kommer NK1-receptorantagonisten aprepitant att rekommenderas till alla patienter som erhåller en högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi. Vi har däremot, i väntan på ytterligare randomiserade studier, valt att endast rekommendera aprepitant till de patienter som besväras av emesis trots en konventionell antiemetikabehandling mot såväl akut som fördröjt illamående. Innehållet i tabellen på motstående sida har legat till grund för de rekommendationer som ges i kapitel 10. Det är viktigt att komma ihåg att behandlingstraditionerna i Sverige varierar mellan olika kliniker, varför dessa exempel på antiemetikaprofylax i första hand skall betraktas som förslag från de enskilda författarna. Målet med boken för den nationella arbetsgruppen är som nämndes i förordet att den skall kunna användas som ett redskap när lokala riktlinjer utarbetas på olika enheter och kliniker som vårdar cancerpatienter. I kurer där cytostatika med olika emetogen potential kombineras ges oftast det mest högemetogena preparatet bara den första dagen. Därför är det viktigt att anpassa antiemetikaprofylaxen efter detta (se kapitel 3, s. 24).
58
Risk för illamående
Akut (Cytostatikadag)
Fördröjt (Dag 2 +)
Hög (cisplatinbaserad)
5-HT3-rec. antagonist
Steroid + NK1-rec. antagonist
+ steroid
+ metoklopramid eller
+ NK1-rec. antagonist
steroid + 5-HT3-rec. antagonist + metoklopramid
Hög (icke cisplatinbaserad)
5-HT3-rec. antagonist
Steroid + metoklopramid eller
+ steroid
steroid + 5-HT3-rec. antagonist + metoklopramid
Medel
5-HT3-rec. antagonist
Steroid + metoklopramid eller
+ steroid
steroid + 5-HT3- rec. antagonist + metoklopramid
Låg
Singelbehandling (steroid, metoklopramid eller andra
Ingen profylax
antiemetika*)
Minimal
Ingen profylax
Ingen profylax
* andra antiemetika kan t.ex. vara: D2-rec. antagonister (fentiaziner, butyrofenoner).
Referenser: Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, et al. Antiemetic guidelines: creating a more practical treatment approach, Support Care Cancer, Oct;10(7):519-522, 2002.
59
Barncancer (Vid barncanceravdelningar i Sverige behandlas individer i åldrarna 0–18)
Stefan Söderhäll Bakgrund Problemen med cytostatikainducerat illamående inom barnonkologin idag är mer begränsade än under 1970- och 1980-talen. Detta är en följd av strikta rutiner för behandlingen av illamående och antiemetikaregimer med en liberal men ändå selektiv användning av 5-HT3-receptorantagonister. Vikten av lokala riktlinjer för profylax och behandling av illamående och kräkningar samt en noggrann utvärdering av symtom och effekt av vidtagna åtgärder kan inte nog betonas. Välfungerande rutiner ger barnen och ungdomarna ett förbättrat allmäntillstånd under och direkt efter kurerna med kortare vårdtider som följd. På så sätt minskar nutritionsproblemen, vilket ökar möjligheterna att genomföra högintensiva behandlingsprotokoll utan förskjutningar i tidsplanen. Det har varit intressant och nyttigt att notera hur toleransen för patientens illamående hela tiden sänkts när ny personal, som aldrig upplevt de tidigare stora problemen med illamående vid cytostatikabehandling, kommit in i den barnonkologiska vården. Även bland barn och ungdomar finns det en stor skillnad mellan individer beträffande graden av illamående inducerat av olika cytostatika. Ett tydligt samband mellan ålder och grad av illamående kan ses vid kurer av motsvarande emetogenicitet. För de yngsta barnen är illamående ett förhållandevis litet problem, där enkla åtgärder vanligen är tillräckliga för kontroll av illamåendet. Från 2–4 års ålder ökar sedan problemet med illamående successivt. Vid och efter puberteten är illamåendet som mest uttalat och trots intensiva behandlingsinsatser är det inte alltid möjligt att kontrollera. Det finns ett antal alternativa regimer som ger likartade behandlingseffekter. Här beskrivs de riktlinjer som Barncancerenheten vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus har valt för att behandla cytostatikainducerat illamående.
60
Principer och målsättningar Risken att en patient utvecklar ett betingat illamående vid efterföljande kurer på grund av underbehandling talar för en aktiv profylaktisk antiemetikaregim. Överbehandling kan däremot leda till besvärande biverkningar som obstipation och huvudvärk (5-HT3-receptorantagonister) respektive akut dystoni och trötthet (fentiaziner och butyrofenoner). Vid höga kortisondoser finns en risk för hyperglykemi och glukosuri. En del barn kan även drabbas av irritabilitet, humörsvängningar och förändrad dygnsrytm. Dessa psykologiska effekter är vanligare bland yngre barn och förekommer framför allt när kortisonbehandlingen pågår i mer än tre dagar. Marini et al har i en klinisk studie visat att samtidig kortisonterapi gav ett sämre utfall av tumörbehandlingen. Detta anses inte utgöra någon kontraindikation för kortvarig användning av kortison när det är kliniskt motiverat vid behandling av illamående. Däremot kan det vara ett skäl till att inte göra användandet av högdos kortison till en rutin vid antiemetikabehandling för alla patienter eftersom vissa inte behöver kontroll av illamåendet. I den polyfarmaci-situation som ofta föreligger vid behandling av barn med maligna sjukdomar, finns det också en ökad risk för att läkemedelsinteraktioner förbises med negativa följder för patienten (se kapitel 4). Vår grundläggande inställning har varit att alla patienter skall erhålla en antiemetikaregim som kan förväntas kontrollera illamåendet med hänsyn till ålder och aktuell cytostatikakur. De som trots detta besväras av illamående bör få en kompletterande antiemetisk behandling. Antiemetikaregimen anpassas utifrån erfarenheterna från den första behandlingen. En god omvårdnad där det föreligger en kort tid mellan observerat illamående och åtgärd, en strukturerad dokumentation och en väl fungerande dialog mellan patient/familj, barnsköterska, sjuksköterska och läkare är viktiga förutsättningar för ett gott behandlingsresultat. Det är viktigt att även inkludera situationen i hemmet mellan kurerna i denna dialog och dokumentation.
61
Riktlinjer för behandling Vår behandling av cytostatikainducerat illamående hos barn är baserad på profylax med en 5-HT3-receptorantagonist. För barn upp till tonåren ges ondansetron 4–5 mg/m2 (130–160 µg/kg) eller granisetron 40 µg/kg (1,2 mg/m2). Från och med tonåren kan även tropisetron i vuxendosering förekomma. Den relativa emetogeniciteten för olika cytostatika och olika kurer skiljer sig inte nämnvärt mellan barn, ungdomar och unga vuxna (se kapitel 3). I åldersgruppen 2–10 år använder vi, beroende på aktuell kur, 1–2 doser per dygn. Vid högemetogena kurer ges alltid två doser och för medelemetogena kurer 1–2 doser beroende på kur och patientens ålder. Den första dosen ges ca 15 min före start av cytostatikafusionen. En andra dos ges 12 timmar senare eller direkt vid eventuella symtom på illamående. Empiriskt har det visat sig vara viktigt att ge den andra dosen av en 5-HT3receptorantagonist vid den tidpunkt då den med hänsyn till cytostatikakuren och till den individuella patienten har haft bäst effekt. Det vill säga innan men förhållandevis nära den tidpunkt då patienten uppvisar symtom på illamående, vilken vid många kurer inträffar tidigare än 12 timmar efter att den första dosen har givits. En god kännedom om kurerna och om patienten samt en noggrann dokumentation är viktig. På så sätt kan man identifiera denna tidpunkt för den enskilda patienten och vid senare kurer direkt utvärdera effekten av vidtagna åtgärder och planera när den andra dosen ska ges i samband med en viss typ av cytostatikabehandling. För de patienter som trots två doser av en 5-HT3-receptorantagonist uppvisar symtom på illamående ger vi dexametason eller betametason i doser motsvarande 6–10 mg/m2 x 1–2 per dygn. I allmänhet undviker vi att ge mer än 20 mg i totaldos per dygn. Det är viktigt att höga kortisondoser ges långsamt intravenöst (om de inte ges peroralt) och gärna som en infusion över åtminstone 15 minuter, eftersom man ofta ser illamående direkt i anslutning till injektionen. Kombinationen mellan en kortikosteroid och en 5-HT3receptorantagonist har, både i kliniska studier och i vår egen empiri, visat sig vara avsevärt bättre än enbart en 5-HT3-receptorantagonist. Denna kombination bör användas när det är kliniskt motiverat men av de skäl som gavs i kapitlets inledning, inte som rutinprofylax till en tidigare ej behandlad patient.
62
Undantag från dessa allmänna principer utgör några patientgrupper som kommenteras nedan: För patienter under 2 års ålder med låg- till medelemetogena behandlingar är det inte självklart att profylaktiskt använda antiemetika. Situationen bör bedömas i varje enskilt patientfall, vilket ofta innebär att antiemetikaprofylax ges liberalt åtminstone vid medelmetogena kurer. Förutom kräkningar är symtom som t.ex. aversion mot mat och oklara bukbesvär ofta tecken på illamående. Dessa symtom svarar också vanligtvis bra på antiemetikabehandling. För såväl medel- som högmetogen behandling har vi god erfarenhet av både 5-HT3-receptorantagonister och kortison i tidigare nämnda doseringar. Vi har även noterat att de yngsta barnen, om de mår illa, ofta är hjälpta av en tredje dos med en 5-HT3-receptorantagonist. För barn i prepuberteten tillämpar vi samma principer som för de yngre barnen med det undantaget att vi vid högemetogena kurer regelmässigt ger två doser av en 5-HT3-receptorantagonist profylaktiskt redan vid första kuren. Ytterligare antiemetikabehandling ges liberalt vid behov. Tonåringar ger oss de största problemen med cytstatikainducerat illamående. För denna grupp används ovanstående standardprinciper men vi ger alltid två doser av en 5-HT3-receptorantagonist som profylax och är också frikostiga med att lägga till kortison. I de fall där denna kombination inte är tillfredsställande har vi en god erfarenhet av att lägga till dixyrazin iv. 1–4 gånger per dygn i relativt låga doser (0,05–0,2 mg/kg) Vid denna dosering har vi inte observerat några problem med akut dystoni, men det finns alltid centralt verkande antikolinergika i beredskap på avdelningen. Även om en låg engångsdos inte är optimal som kompletterande antiemetisk behandling så är den sederande effekten inte större än att den tolereras väl och ej skrämmer tonåringarna. Den tydliga antiemetiska effekten som de flesta noterar även vid låga doser ger vanligen utrymme för en dialog om en fortsatt antiemetisk regim där även något högre eller upprepade doser av detta läkemedel kan komma ifråga.
63
För patienter där vi trots behandling enligt ovanstående riktlinjer inte är nöjda med den antiemetiska effekten prövas en tredje dos av en 5-HT3receptorantagonist. Om detta inte heller ger en tillfredsställande effekt är vi frikostiga med att öka nästa dos med ytterligare 30–70 %. För patienter som svarar bra på dessa förändringar överväger vi tredos eller förhöjd dosering vid kommande kurer, eftersom vi har sett en individuell variation som motiverar detta. För åldersgruppen 2–16 år har man vid kliniska prövningar inte kunnat påvisa någon signifikant effekt av en fördubblad dos av ondansetron initialt. Utöver tillägg av dixyrazin kan man även pröva att byta till en annan 5-HT3-receptorantagonist (ondansetron, granisetron, tropisetron) vid kommande cytostatikakakur för de patienter som inte svarar på behandlingen. Bland tonåringar, där detta oftast är aktuellt, har vi många gånger sett goda effekter av sådana byten. Det är svårt att värdera vad som är en skillnad i individuell effekt mellan de tre olika preparaten och vad som är en placeboeffekt av terapibytet. För patienter där vi uppfattar oro och betingning som en väsentlig del av illamåendet prövar vi med tillägg av bensodiazepiner t.ex. diazepam eller lorazepam i lätt sederande doser. Det är emellertid sällan som sådana åtgärder uppvisar någon större effekt på illamåendet. När cytostatika ges upprepade dagar i följd vilket framför allt förekommer i leukemi och lymfomprotokoll, kan relativt lågemetogena preparat ge stora problem med illamående. Ofta ses ett besvärande illamående under serier av araC (75 mg/m2) när det ges under flera dagar. Däremot brukar den perorala underhållsbehandlingen av akuta lymfatisk leukemi hos barn inte resultera i något illamående som kräver antiemetisk behandling.
Andra behandlingsprinciper I kliniska prövningar på vuxna har NK1-receptorantagonister visat sig ha en god effekt på framförallt fördröjt illamående. Ett preparat (aprepitant) (se s. 32) är registrerat på indikationen profylax mot akut och fördröjt illamående vid högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer. Hittills har inte några studier om effekten av NK1-rec. antagonister hos barn och ungdomar publicerats. För barn och ungdomar saknas också data om effekten av komplementära metoder som t.ex. akupunktur eller transkutan nervstimulering (TENS). För vuxna finns studier som visat att dessa metoder ger en ökad antiemetisk effekt hos patienter som redan står på en
64
basmedicinering med en 5-HT3-receptorantagonist (se s. 46–47) men motsvarande jämförelser saknas för barn. Kliniska prövningar på en kompletterande antiemetisk behandling för barn och ungdomar med såväl akupunktur, TENS och NK1-receptorantagonister skulle vara motiverade.
Behandling efter avslutad cytostatikakur (fördröjt illamående) Under pågående kurer administrerar vi endast undantagsvis antiemetika per os, då vi ofta sett en otillräcklig klinisk effekt hos patienter som tidigare svarat bra på iv. behandling. Vi har även noterat att man vid dålig effekt av peroral behandling ofta har kunnat bryta illamåendet med en kompletterande iv. injektion. Vid utskrivningen ordinerar vi vanligen 5-HT3-receptorantagonist po. under 2–4 dygn efter behandling med högdos alkylerare. Efter cisplatin och karboplatinkurer rekommenderar vi endast ett till två dygns behandling med 5-HT3-receptorantagonist kombinerat med dexa- eller betametason 1 mg/m2 två gånger per dygn under 3–6 dagar beroende på symtom. För övriga cytostatikakurer försöker vi att individualisera antiemetikabehandlingen utifrån symtom vid utskrivningen, typ av kur och kännedom om patienten. Här kommer som tidigare nämnts NK1-receptorantagonister eventuellt bli ett tillskott i framtiden.
Andra orsaker till illamående efter cytostatikabehandling Hos en del barn ser man efter cytostatikabehandling symtom på mucosit, eosofagit eller gastrit som kan tolkas som matleda eller ihållande illamående efter cytostatikabehandling. För att kunna ge en adekvat behandling är det viktigt att vara observant och urskilja dessa symtom från det rena cytostatikaillamåendet. Mucosit kan utöver infektionsbehandling kräva analgetikabehandling i det akuta skedet. De flesta patienter med eosofagit eller gastrit svarar mycket bra på en kort behandling med t.ex. omeprazol eller ranitidin. Vid behandling med vincaalkaloider är det viktigt att sätta in profylax mot obstipation.
65
Referenser: Kleisbauer JP, et al. Granisetron plus methylprednisolone for the control of high-dose cisplatin induced emesis. Anticancer drugs 5, 387-392, 1998. Beck TM, et al. Oral Ondansetron 8 mg twice daily is as effective as 8 mg three times daily in the prevention of nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy. S3A-376 study group. Cancer invest, 4, 297-303, 1997. Brock P, et al. An increased loading dose of ondansetron: A North European double blind randomised study in children, comparing 5 mg/m2 with 10 mg/m2. Eur J Cancer 10, 1744-1748, 1996. Gebbia V, et al. Ondansetron versus granisetron in the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Results of a prospective randomized trial. Cancer 74, 1945-1952, 1994. Dupuis LL, Nathan PC. Options for the prevention and management of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Paediatr. Drugs 5, 597-613, 2003. Marini G, Murray S, Goldhirsch A et al. The effect of adjuvant prednisone combined with CMF on patterns of relapse and occurence of second malignancies in patients with breastcancer. Ann Oncol 7, 245-250, 1996. Ozgur Tan M, Sandikci Z, Uygur MC, et al. Combination of transcutaneous electrical stimulation in preventing cisplatin-induced emesis. Urol Int, 67, 54-58, 2001. Pearl ML, Fischer M, McCauley DL, et al. Trancutaneous electrical nerve stimulation as an adjunct for controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in gynecologic oncology patients. Cancer Nurs. 22, 307-311, 1999. Saller R, Hellenbrecht D, Buhring M, et al. Enhancement of the antiemetic action of metoclopramide against cisplatin induced emesis by transdermal electrical nerve stimulation. J Clin Pharmacol., 26, 115-119, 1986.
66
Bröstcancer Katarina Öhrling Bröstcancer har under 1900-talet blivit den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i västvärlden. Bland män är bröstcancer mycket ovanligt och i Sverige drabbas ca 30 män per år. I kapitel 4 diskuteras olika cytostatikapreparats emetogena potential. En medelemetogen cytostatikakombination kan i själva verket vara högemetogen för den enskilde patienten och det är därför viktigt att alltid ta hänsyn till individuella riskfaktorer innan kemoterapin påbörjas. Kvinnor drabbas oftare av illamående än män vilket anses bero på hormonella faktorer (se kapitel 2 och 5). Ålder är också en individuell riskfaktor där yngre patienter (<50 år) har lättare att drabbas av illamående än äldre. För närvarande inträffar en femtedel av alla bröstcancerfall bland kvinnor under 50 år så denna riskfaktor är viktig att beakta. Dessutom anses tidigare emesis vid graviditet öka risken för kemoterapiinducerade kräkningar. Även oro och ångest är potentiella riskfaktorer för utvecklandet av illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling. Patientens förväntningar att drabbas av illamående och kräkningar i samband med kemoterapin är också relaterade till graden av patientens besvär. Såväl grundlig muntlig och skriftlig information som att skapa en trygg vårdmiljö kring patienten är därför av mycket stor betydelse. Inför valet av antiemetikabehandling bör även faktorer i patientens omgivning som kan öka eller minska illamåendet analyseras. En checklista kan underlätta kartläggningen av patientens olika riskfaktorer (se kapitel 7 och Appendix II). Hos bröstcancerpatienter som ofta genomgår ett stort antal cytostatikabehandlingar är risken också stor för utvecklandet av ett betingat illamående (se kapitel 2). Enligt vissa studier uppkommer ett betingat illamående hos 30 % av de cancerpatienter som cytostatikabehandlas och är mycket svårbehandlat när det väl har uppstått. Frekvensen av betingat illamående ökar linjärt med antalet givna cytostatikabehandlingar och är direkt relaterat till förekomsten av akut respektive fördröjt illamående.
67
Risken för utvecklandet av ett betingat illamående kan därför minska påtagligt genom en aktiv behandling av såväl det akuta som det fördröjda illamåendet. Behandlingen av betingat illamående går ut på en systematisk desensibilisering (SD) där patienten exponeras för den situation som framkallar illamåendet i samband med avslappning. Avslappningsövningar före och under cellgiftsbehandlingen har visat sig kunna reducera risken för utvecklandet av ett betingat illamående (se kapitel 7). Bensodiazepiner såsom lorazepam (1 mg 1 x 3), diazepam (2–10 mg 1 x 3) eller alprazolam (0.5–2 mg 1 x 1) kan också prövas för att framkalla en amnesieffekt, vilket kan förhindra uppkomsten av obehagliga minnen och ett betingat stimuli. Patienter med ett sänkt funktionellt status (Karnofsky < 90) har en större risk att utveckla illamående och kräkningar. Vid avancerad cancersjukdom ses en ökad incidens av illamående hos kvinnor samt hos patienter med bröstcancer (se kapitel 8), vilket bör beaktas inför valet av antiemetika vid palliativ cytostatikabehandling. Vi har blivit bättre på att hantera det akuta illamåendet vid cytostatikabehandling. Däremot har nyligen publicerade studier på bröstcancerpatienter visat att det fördröjda illamåendet fortfarande inte förebyggs eller behandlas optimalt. Dibble et al kunde dessutom visa att yngre överviktiga kvinnor hade en större benägenhet att drabbas av fördröjt illamående. Doseskalerad FEC, en kombination av 5-fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid är den cytostatikaregim som bedöms vara högemetogen vid behandlingen av bröstcancer. Detta beror på den höga dosen av såväl epirubicin (max. 120 mg/m2) som cyklofosfamid (max. 1800 mg/m2). FEC75 (epirubicin 75 mg/m2, cyklofosfamid 900 mg/m2), FEC60 (epirubicin 60 mg/m2, cyklofosfamid 600 mg/m2), CMF (cyklofosfamid 1200 mg/m2) samt singeldrog epirubicin (15 mg/m2) anses vara medelemetogena. Monoterapi med docetaxel, paklitaxel, vinorelbin betraktas som lågemetogena. Trastuzumab är en rekombinant monoklonal antikropp mot den epidermala tillväxtfaktorn HER2 som har fått en ökad användning vid metastaserande bröstcancer som monoterapi eller i kombination med paklitaxel. Trastuzumab anses också vara lågemetogent.
68
Nivå
Cancerterapi
Hög
dFEC fr.o.m. steg 2* Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. + betametason iv. 8–20 mg x1.
Antiemetikaprofylax vid bröstcancer
Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Medel
dFEC steg 1, FEC75, Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. + FEC60 betametason iv. 8 mg x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. CMF
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. + 8 mg
betametason iv. x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po***. Låg
docetaxel** paklitaxel**
Före cyt-beh —> Premedicinering enl sedvanligt
vinorelbin
Före cyt-beh —> –
steroidschema.
Vid behov
—> Före cyt: betametason iv. 4 mg,
metoklopramid iv. 10–20 mg. capecitabin
Före cyt-beh —> – Vid behov
—> Före cyt: betametason po. 4 mg,
metoklopramid iv. 10–20 mg. trastuzumab
Före cyt-beh —> – Vid behov
—> Före cyt: betametason iv. 4 mg,
metoklopramid iv. 10–20 mg. *
dFEC fr.om. steg 2 = epirubicin > 90mg/m2 samt cyklofosfamid > 1200 mg/ m2.
** Särskild kortisondosering vid behandling med paklitaxel samt docetaxel för att
minska risken för allergiska reaktioner. *** I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
69
Referenser: Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3-receptor antagonists the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy, Drugs, 55(2):173-189, 1998. Roila F, Favoro D, Gralla R, et al. Prevention of chemotherapy and radiotherapy induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference, Ann. Oncol, Aug; 9(8):811-819, 1998. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting. Avhandling. Karolinska institutet 1994. Dicato MA. (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed, p. 103–109. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Roila F, Donati D, Tamberi S, et al. Delayed emesis: incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment, Support Care Cancer, Mar; 10(2):88-95, 2002. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol., 16(9):2937-2942, 1998. Morrow G, Roscoe J, Kirshner J, et al. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3-antiemetics, Support Care Cancer, 6:244-247, 1998. Razavi D. et al. Prevention of adjustment disorders and anticipatory nausea secondary to adjuvant chemotherapy: a double blind, placebo controlled study assessing the usefulness of aprazolam, J Clin. Oncol 11:1384-1390, 1993. Drug Utilization Review Team in Oncology (DURTO). Antiemetic prescription in Italian breast cancer patients submitted to adjuvant chemotherapy, Support Care Cancer, published online Oct, 2003. Dibble SL, Israel J, Nussey B, et al. Delayed chemotherapy-induced nausea in women treated for breast cancer, Oncol Nurs Forum, Mar-Apr;30(2)E 40-47, 2003.
70
Colorektal cancer Göran Carlsson Under många år var standardbehandlingen 5-fluorouracil i kombination med leukovorin och då enbart som så kallad first-line behandling. Ur emesissynpunkt är denna behandling lågemetogen. Sedan slutet på 1990-talet finns det andra effektivare regimer att tillgå. Dessutom är det idag ofta möjligt att erbjuda en så kallad second-line behandling. Kombinationsbehandlingarna (irinotekan/5-fluorouracil/leukovorin) eller (oxaliplatin/5-fluorouracil/leukovorin) räknas som medelemetogena. Under de senaste åren har också capecitabin, en peroral prodrog till 5-fluorouracil, funnits att tillgå. Ur emesissynpunkt är capecitabin likvärdig med 5-fluorouracil och är således lågemetogen (se kapitel 3, tabell). De cytostatika som används idag vid behandlingen av avancerad colorektal cancer räknas som medelemetogena. Däremot får man inte glömma bort att avancerad colorektal cancer ofta medför en påverkan på tarmmotoriken som också kan leda till illamående och kräkningar. Detta utgör en påtaglig riskfaktor för dessa patienter vilket man måste ta hänsyn till i valet av antiemetikaregim.
71
Nivå
Cancerterapi
Medel
irinotekan/5-FU+LV Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. + oxaliplatin/5-FU+LV betametason iv. 8 mg x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp*. 10–20 mg x3.
Antiemetikaprofylax vid colorektal cancer
Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**. Låg
5-FU+LV
Före cyt-beh —> Metoklopramid iv. 10–20 mg. Vid behov
—> Före cyt-beh: betametason 4 mg iv. x1.
Dag 2–3: betametason po. 2 mg x2, metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. capecitabin***
Före cyt-beh —> Metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3 (de första 3 dagarna).
*
irinotekan kan ge uttalade diarréer som biverkan varför man bör iaktta försiktighet med metoklopramid som är motilitetsstimulerande.
**
I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
*** capecitabin kan ge upphov till uttalade diarréer varför metoklopramid ska användas med försiktighet.
72
Gynekologisk cancer Christina Hising Högemetogena cytostatikakurer inom gynekologisk onkologi är cisplatin som singeldrog eller i kombination med andra cytostatika. Olika kombinationer med doxorubicin hör också till den högemetogena gruppen. Vid dessa kurer ges betametason 8 mg iv. och en 5-HT3-receptorantagonist iv. före kur. Efter kur rekommenderas i första hand betametason i nedtrappningsdos under 2–5 dagar tillsammans med metoklopramid po./supp. Vid behov kan även en 5-HT3-receptorantagonist ges po. i 1–2 dagar. Vid terapisvikt ger vi tillägg av antihistaminer, neuroleptika eller bensodiazepiner (se kapitel 4 + tabell kapitel 8). Exempel på högemetogena kurer är: BEP (bleomycin, etoposid, cisplatin) AP (doxorubicin, cisplatin) TEC (paklitaxel, epirubicin, karboplatin) CAP (cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatin) Ifosfamid + doxorubicin (två-dagars kur)
Ovarialcancer Ovarialcancer är den största patientgruppen inom den gynekologiska onkologin som behandlas med kemoterapi såväl primärt efter operation som vid recidiv. Primärbehandlingen består av en kombination av paklitaxel och karboplatin som betecknas som medelemetogen: Standard antiemetikabehandling är 20 mg betametason intravenöst före kur i kombination med en 5-HT3-receptorantagonist. Den jämförelsevis höga dosen betametason ges för att minska risken för allergiska reaktioner i samband med paklitaxelin-fusionen. Dessutom ger vi en 5-HT3-receptorantagonist i två dagar efter kur. Nedtrappningsdos av kortikosteroider är sällan nödvändigt för att behandla det fördröjda illamåendet utan det räcker oftast med metoklopramid vid behov. 73
I denna patientgrupp finns en relativt hög andel yngre kvinnor som har en ökad benägenhet att utveckla illamående. Här kan kortikosteroider i nedtrappningsdos vara motiverade. Det är viktigt att ge en optimal antiemetikaprofylax vid första cytostatikakuren för att undvika utvecklandet av ett betingat illamående. För att minska biverkningarna av kortison kan man försöka reducera kortisondoserna vid efterföljande kurer. Vid recidivbehandling ges mindre emetogena cytostatikapreparat som singelterapi t.ex. karboplatin, paklitaxel, cyklofosfamid och gemcitabin.
Cervixcancer En patientgrupp som ofta har ett svårbehandlat illamående är unga kvinnor med cervixcancer som får en kombination av cytostatika- och strålbehandling. Cisplatin ges en gång i veckan i 5–6 veckor tillsammans med extern strålbehandling. Trots att dosen cisplatin är låg (40 mg/m2) så förstärker kombinationen med strålbehandlingen illamåendet. Här krävs en 5-HT3-receptorantagonist under flera dagar med tillägg av kortison i nedtrappningsdos. 5-HT3-antagonisternas biverkan i form av förstoppning kan här vara en fördel eftersom strålbehandling mot buken ofta ger upphov till uttalade diarréer. Det är viktigt att antiemetikabehandlingen individualiseras. Vid utebliven effekt kan det vara värt att pröva en annan 5-HT3-antagonist och eventuellt lägga till dixyrazin 10 mg iv. (eftersom dixyrazin har en låg biotillgänglighet vid peroral administrering). Metoklopramid som är motilitetsstimulerande är ett mindre lämpligt alternativ på grund av risken för diarréer i samband med strålbehandling mot buken. Prova även tillägg av antihistaminer såsom dimenhydrinat, tietylperazin eller meklozin liksom neuroleptika i form av proklorperazin eller haloperidol i låga doser. Antikolinergika t.ex. skopolamin kan också ha en tilläggseffekt. I vissa fall kan även ångestdämpande medel i form av diazepam eller lorazepam ha en positiv effekt.
74
Peritoneal carcinos Ett annat problem inom gynonkologin är den ofta förekommande tumörspridningen i buken, peritoneal carcinos, som är vanligt både primärt och vid recidiv av t.ex. ovarialcancer. Detta ökar risken för subileus/ileus vid behandling med 5-HT3-antagonister som därför bör ordineras med försiktighet. Förse alla patienter som behandlas med 5-HT3-receptorantagonister med laxantia i form av t.ex. casantranol 2 x 1–2, natriumpikosulfat 20 droppar alternativt makrogol 2–3 påsar dagligen. En NK1-receptorantagonist (aprepitant) registrerades i Sverige i november 2003 (se kapitel 4). Enligt utländska studier har aprepitant främst visat effekt på fördröjt illamående och bör inom gynonkologin i första hand prövas i samband med högemetogen cytostatikabehandling och vid kombinationsbehandling med strålterapi. Vid tillägg av en NK1-receptorantagonist skall kortisondosen reduceras till 40 % (se kapitel 4).
75
Nivå
Cancerterapi
Hög
cisplatin
Antiemetikaprofylax vid gynekologisk cancer Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8–20 mg x1. BEP, AP, TEC, CAP doxorubicin + ifosfamid
Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Vid cisplatin: aprepitant po. före cyt-beh. 125 mg x1 och efter cyt-beh. dag 2–3: 80 mg x1. cisplatin + radioterapi (RT)
Före cyt + RT —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8 mg. Efter cyt + RT —> 5-HT3-rec. antagonist po. i 3–5 dgr +
betametason po. 4–8 mg x2. Vid behov
Medel
TP (paklitaxel*+ karboplatin)
—> se ovan! CAVE metoklopramid! (strålbehandlingen kan ge uttalade diarréer)
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 20 mg x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**. karboplatin singel
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8 mg. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**. Låg
pegylerat doxorubicin, gemcitabin, cyklofosfamid
Före cyt-beh —> Betametason iv. 4 mg x1 + Vid behov
paklitaxel*
Före cyt-beh —> Premedicinering enl sedvanligt
metoklopramid iv./po. 10–20 mg x1. —> Dag 2–3: betametason po. 2 mg x2,
metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. steroidschema.
*
Särskild kortisondosering vid behandling med paklitaxel samt docetaxel för att minska risken för allergiska reaktioner.
** I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
76
Referenser: Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence, assessment and treatment. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Donnerer J (ed.) Antiemetic Therapy, Karger, Basel 2003. Sorbe B, Andersson H, Schmidt M, et al. Tropisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting-the Nordic experience. Support Care Cancer. Nov; 2(6):393-399, 1994. Sagae S, Ishioka S, Fukunaka N, et al. Combination therapy with granisetron, methylprednisolone and droperidol as an antiemetic prophylaxis in CDDP-induced delayed emesis for gynecologic cancer. Oncology.64(1):46-53, 2003. Munstedt K, Muller H, Blauth-Eckmeyer E, et al. Role of dexamethasone dosage in combination with 5-HT3-antagonists for prophylaxis of acute chemo-therapy-induced nausea and vomiting. Br J Cancer. Feb; 79(3-4):637-639, 1999. Lehoczky O. Report on the antiemetic effectivity of a single 1 mg oral granisetron in moderately emetogenic chemotherapies of gynecological malignancies. Eur J Gynaecol Oncol. 19(5):449-452, 1998. Sorbe BG, Berglind AM, Andersson H, et al. A study evaluating the efficacy and tolerability of tropisetron in combination with dexamethasone in the prevention of delayed platinum-induced nausea and emesis. Cancer. Sep 1; 83(5):1022-1032, 1998. Franchi M, Donadello N, Zanaboni F, et al. Oral ondansetron and intravenous dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced emesis. A phase II trial in women. Oncology.Nov-Dec;52(6):509-512, 1995. Veneziano M, Framarino Dei Malatesta M, Bandiera AF, et al. Ondansetron-induced headache. Our experience in gynecological cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 16(3): 203-207, 1995.
77
Hematologiska maligniteter och lymfom Kourosh Lotfi Risken för att utveckla cytostatikainducerat illamående och kräkningar hos hematologiska patienter är lika stor som hos onkologiska patienter. En avgörande skillnad mellan dessa patientgrupper är graden av benmärgtoxicitet i samband med cytostatikabehandlingen. Benmärgtoxiciteten som ökar risken för opportunistiska infektioner p.g.a. en uttalad och långvarig neutropeni är ofta en bieffekt hos onkologiska patienter men är en del i själva behandlingen av hematologiska patienter. Mot bakgrund av detta har användandet av kortikosteroider som antiemetikaprofylax inte tillämpats i samma utsträckning inom hematologin. Kortikosteroider används däremot vid konditioneringskurer i samband med autologa eller allogena stamcells-/benmärgstransplantationer där illamående och kräkningar annars kan komplicera transplantationsförloppet. Cytostatikabehandling av lymfom sker ofta polikliniskt vilket ställer extra höga krav på den information om antiemetikabehandling som patienten får innan hemgång. Eftersom ett flertal lymfomkurer innehåller dexametason behöver inte kortison ges som antiemetikaprofylax t.ex. CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, dexametason) och DHAP (dexametason, cisplatin, cytarabin). Indelningen av olika cytostatikakombinationer efter emetogen potential följer samma principer för hematologiska maligniteter och lymfom som för andra maligniteter. Det är även här praktiskt att dela in olika kombinationer av cytostatika i tre grupper hög-, medel- och lågemetogena (se kapitel 3). Högemetogena cytostatikakombinationer är kurer som ingår i autologa eller allogena stamcells-/benmärgstransplantationer där tillägg av kortikosteroider till övrig antiemetikabehandling rekommenderas. Däremot bör kortisondoseringen vid behandlingen av emesis relateras till cytostatikaterapins längd. De cytostatikapreparat som ingår i konditioneringsregimer inför stamcells/benmärgstransplantation varierar men innehåller vanligtvis cyklofosfamid, busulfan eller melfalan i höga doser som ofta kombineras med andra cytostatika t.ex. en kombination av cyklofosfamid, karboplatin och tiotepa. Alla dessa kombinationer bör betraktas som högemetogena. En benmärgstransplantation är en komplicerad och mycket omfattande behandling som kan 78
underlättas om patienten slappnar av och inte besväras av illamående och kräkningar. Tillägg av dixyrazin eller lorazepam kan ofta ha en god klinisk effekt! Vid lymfombehandling anses kurerna ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin), MIME (methyl-GAG, ifosfamid, metotrexat, etoposid) och DHAP (dexametason, cisplatin, cytarabin) vara högemetogena. Medelemetogena cytostatikakombinationer är de vanligaste kurerna för såväl hematologiska maligniteter som lymfom där kombinationsbehandling av en 5-HT3-receptorantagonist och metoklopramid är en standard. Lågemetogena cytostatikakombinationer är kurer där antiemetika normalt inte behövs men ofta ges metoklopramid före kur. Hit räknas de flesta perorala cytostatikabehandlingar. I denna grupp återfinns t.ex. fludarabin och alemtuzumab som används vid behandlingen av KLL (kronisk lymfatisk leukemi). Till denna grupp räknas även lymfombehandling med retuximab. Om patienten trots allt skulle besväras av illamående och kräkningar kan tillägg av t.ex. betametason, dixyrazin eller lorazepam prövas.
79
Hög
Nivå
Cancerterapi Antiemetikaprofylax vid hematologiska maligniteter
BEAM BuM CEC, CTC FAM, ZAM HDCy, HDM ABVD, MIME, DHAP**
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8–20 mg x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Medel
DA/ZA Före cyt-beh —> CHOP**, CHOEP** Efter cyt-beh — > ABCDV, VABA, BCDE, CCI, HyperC-VAD** Vid behov
5-HT3-rec. antagonist iv. Dag 2–3: 5-HT3-rec. antagonist po*. Dag 2–5: metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3.
—> Före kur: betametason 8 mg iv.
Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2, alt. antihistaminer, neuroleptika, antikolinergika eller bensodiazepiner. Låg
*
MP, CyDex,VAD, lågdos AraC, fludarabin, kladribin, alemtuzumab, rituximab
Före cyt-beh —> Metoklopramid iv./po./supp.
10–20 mg x1. Vid behov
—> Före kur: betametason iv. 4 mg x1.
Dag 2–3: betametason po. 2 mg x2, metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3, alt. antihistaminer, neuroleptika, antikolinergika eller bensodiazepiner.
I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
** Innehåller dexametason varför kortison ej behöver ges som antiemetikaprofylax.
– Vid TBI (total helkroppsbestrålning) och strålbehandlingen av lymfom se förslag i avsnittet om behandling av illamående och kräkningar vid strålbehandling (kapitel 9). – Vid kemoterapi inför benmärgstransplantation, ge 5-HT3-receptorantagonist i ordinarie dos dagligen under de dygn som cytostatika ges (se tidigare rekommendationer vid cytostatikaorsakad emesis) samt betametason före och under busulfan, melfalan, högdos cyklofosfamid eller TBI och ev. 1–2 dagar efter avslutad cytostatikabehandling. 80
– Vid otillräcklig effekt pröva dixyrazin iv. eller lorazepam po. som tilläggsbehandling! – Neurokinin-1(NK1)-receptorantagonister såsom aprepitant verkar lovande och kan eventuellt bli ett komplement i behandlingen av fördröjt illamående.
Referenser: Andrews PLR, Sanger GJ (eds.) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and Treatment. 1st ed. Chapman & Hall medical, London 1993. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88–108. Studentlitteratur, Lund 1998. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurence, assessment and treatment. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Dicato MA (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Perez EA, Tiemeier T, Lawrence A, et al. Antiemetic therapy for high-dose chemotherapy with transplantation: Report of a retrospective analysis of a 5-HT3 regimen and literature review Support Care Cancer, Nov;7(6):413-424, 1999. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. Dec 9;329(24):1790–1796, 1993.
81
Lungcancer Hans Modig Lungcancer är den näst vanligaste cancerformen hos män och den fjärde vanligaste hos kvinnor. Omkring 3000 personer insjuknar årligen i Sverige. Lungcancer indelas i två huvudtyper, småcellig lungcancer (SCLC) som utgör ca 20 % och icke småcellig lungcancer (NSCLC) som utgör ca 80 %. SCLC är i allmänhet en relativt cytostatikakänslig tumör. Primärbehandlingen är cytostatika i vissa fall i kombination med strålbehandling. NSCLC som ofta är mindre cytostatikakänslig behandlas i tidiga stadier med kirurgi eller radioterapi men det har blivit allt vanligare med neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi. Eftersom risken för recidiv efter primärbehandling och tillkomst av metastaser är stor vid lungcancer är det också vanligt med palliativ kemoterapi. Liksom vid de flesta cancerformer har ett stort antal cytostatika och cytostatikakombinationer prövats vid behandlingen av lungcancer. I Sverige används i första hand högemetogen cisplatinbaserad cytostatika kombinerat med etoposid eller medelemetogen kemoterapi med karboplatin i kombination med etoposid vid såväl SCLS som NSCLC. Etoposid ges under 3 dagar antingen iv. eller po. eller ibland som en kombination. Cisplatin eller karboplatin har också prövats i kombination med gemcitabin, docetaxel, paklitaxel och vinorelbin. Randomiserade studier har inte visat någon överlägsen effekt för någon av dessa kombinationer. Gemcitabin, docetaxel, paklitaxel eller vinorelbin som single-drog används ofta som andrahandsbehandling och anses vara lågemetogena. Vinorelbin kan numera administreras per os men är då förenad med en högre grad av illamående och kräkningar (se kapitel 3). Cytostatikakurer som innehåller cisplatin och karboplatin måste betraktas som högemetogena medan gemcitabin, docetaxel, paklitaxel, gemcitabin och vinorelbin som singel-droger ofta inte utgör några stora bekymmer ur illamående-synpunkt. Liksom vid andra cancersjukdomar är risken att må illa mycket individuell och hänsyn måste naturligtvis tas till patientens kön, ålder och allmäntillstånd (se kapitel 5 & Appendix II).
82
Nivå
Cancerterapi
Hög
cisplatin+ etoposid
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
cisplatin+ gemcitabin, docetaxel*, paklitaxel* eller vinorelbin
Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
Antiemetikaprofylax vid lungcancer betametason iv. 8–20 mg x1. 5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Vid cisplatin: aprepitant po. före cyt-beh. 125 mg x1 och efter cyt-beh. dag 2–3: 80 mg x1. Medel
Låg
karboplatin+ etoposid
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
karboplatin+ gemcitabin, docetaxel*, paklitaxel* eller vinorelbin po.
Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
gemcitabin, vinorelbin iv.
Före cyt-beh —> Betametason iv. 4 mg x1+
betametason iv. 8 mg. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**.
metoklopramid iv./po. 10–20 mg x1. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 2 mg x2,
metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. vinorelbin
Före cyt-beh —> – Vid behov
—> Före cyt: betametason iv. 4 mg,
metoklopramid iv. 10–20 mg. docetaxel*, paklitaxel* *
Före cyt-beh —> Premedicinering enl. sedvanligt
steroidschema.
Särskild kortisondosering vid behandling med paklitaxel samt docetaxel för att minska risken för allergiska reaktioner.
** I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
Referenser: Andrews PLR, Sanger GJ (eds.) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and Treatment. 1st ed. Chapman & Hall medical, London 1993. Dicato MA (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88–108. Studentlitteratur, Lund 1998. Donnerer J (ed.) Antiemetic Therapy, Karger, Basel 2003.
83
Urologisk cancer Hans Modig Idag utgör urologisk cancer drygt 40 % av all cancer hos män men endast ca 5 % av de kvinnliga maligniteterna.
Njurcancer Njurcancer är mycket cytostatikaresistent varför behandling med cytostatika har en begränsad användning vid denna tumörform.
Urotelcellscancer (Njurbäcken, urinledare och blåsa) Årligen diagnostiseras ca 1700 män och ungefär 600 kvinnor med urotelcellscancer som är ganska känslig för cytostatika. I randomiserade studier har man sett varierande resultat när cytostatika har använts vid neoadjuvant och adjuvant behandling. Utanför studieprotokoll ges ibland adjuvant cytostatikabehandling efter cystektomi när tveksam radikalitet föreligger eller när lymfkörtelmetastaser har påträffats. För närvarande röner primär strålbehandling med konkomitant cytostatikaterapi stort intresse och flera mindre studier har uppvisat goda resultat men resultat från stora randomiserade jämförande studier saknas fortfarande. Vid recidiv och metastasering har palliativ cytostatikabehandling en given plats. Under många år har en kombination av metotrexat, vinblastin, doxorubicin/epirubicin och cisplatin /karboplatin (M-VAC/M-VEC) varit förstahands alternativet. En stor randomiserad studie har visat att en kombination av gemcitabin och cisplatin är lika effektiv men har färre biverkningar. Ett annat användbart alternativ kan vara cisplatin i kombination med taxaner. Vid sviktande effekt av cisplatin baserad behandling kan man även pröva taxaner som singel-drog.
84
Prostatacancer Antalet nydiagnostiserade fall ökar snabbt och prostatacancer utgör nu en tredjedel av all manlig cancer med nästan 8000 nya fall per år. Traditionellt har prostatacancer ansetts vara en tumörform som är okänslig för cytostatika. Estramustin, kvävesenapsgas bundet till östrogen, som har funnits i många år kan ibland ha effekt vid hormonrefraktär prostatacancer. Dessutom har låg dos doxorubicin/epirubicin givet veckovis visat sig ha en viss palliativ effekt. Ett annat alternativ har varit att ge mitoxantrone var tredje vecka. De senaste åren har paklitaxel givet antingen i låg dos varje vecka eller i en högre dos var tredje vecka studerats och resultaten är mycket uppmuntrande.
Testikelcancer Knappt 300 nya fall diagnostiseras varje år varav hälften är seminom och resten non-seminom, som huvudsakligen utgörs av embryonal testikelcancer. Båda tumörformerna är oftast mycket cytostatikakänsliga och även vid metastaserad testikelcancer kan man i hög utsträckning bota patienten med cytostatikaterapi. Grunden i behandlingen är en kombination av cisplatin, etoposid och bleomycin (BEP). Behandling ges under 5 dagar ofta med tillägg av bleomycin dag 16. Cisplatin, etoposid och ifosfamid (VIP/PEI) utgör ett andrahandsalternativ. I enstaka fall har högdosbehandling med stamcellsstöd prövats.
Peniscancer Peniscancer är en relativt ovanlig skivepitelcancer med 60–80 nya fall per år som ibland metastaserar till lymfkörtlar i ljumskar och lilla bäckenet medan fjärrmetastasering är ovanligt. I palliativt syfte används i stort sett samma cytostatikakurer som vid behandlingen av ÖNH-cancer. Vid stora recidiv kan även en kombination av cisplatin veckovis och strålbehandling vara ett alternativ.
85
Nivå
Cancerterapi
Antiemetikaprofylax vid urologisk cancer
Hög
M-VAC/M-VEC
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8–20 mg x1. cisplatin+gemcitabin Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3.
BEP, VIP/PEI
Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Vid cisplatin: aprepitant po. före cyt-beh. 125 mg x1 och efter cyt-beh. dag 2–3: 80 mg x1. Medel
mitoxantron
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8 mg. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**. Låg
*
estramustin docetaxel* paklitaxel*
Före cyt-beh —> Metoklopramid po. 10 mg x 2–3.
bleomycin*
Före cyt-beh—> Premedicinering enl. sedvanligt steroidschema.
Vid behov
—> Premedicinering enl. sedvanligt steroidschema.
Särskild kortisondosering vid behandling med palkitaxel, docetaxel och bleomycin för att minska risken för allergiska reaktioner.
** I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
Referenser: Andrews PLR, Sanger GJ (eds.) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and Treatment. 1st ed. Chapman & Hall medical, London 1993. Dicato MA (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88–108. Studentlitteratur, Lund 1998. Donnerer J (ed.) Antiemetic Therapy, Karger, Basel 2003.
86
Öron-näs-halscancer och esofaguscancer Hans Modig För närvarande diagnostiseras i Sverige årligen drygt 800 nya fall av cancer i ÖNH-regionen och knappt 400 fall av matstrupscancer. Med undantag av tumörer i spottkörtlarna och distala matstrupen samt vissa sällsynta tumörformer utgörs maligniteter i denna region huvudsakligen av skivepitelcancer. Cytostatikabehandling utgör sällan primärterapi eftersom ett flertal studier inte har kunnat påvisa någon överlevnadsvinst med cytostatika. I vissa fall används neoadjuvant cytostatikaterapi vid nasopharynxcancer. Vid recidiverande eller metastaserande sjukdom som inte längre kan behandlas kurativt med kirurgi eller strålbehandling kan kemoterapi ibland ha en viss palliativ effekt. Cisplatin/karboplatin i kombination med fem dygns kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil (5-FU) har i många år varit en standard vid palliativ behandling. 5-FU kan ibland ge mycket besvärliga slemhinnereaktioner särskilt hos tidigare strålbehandlade patienter. En kombination av gemcitabin och cisplatin är sannolikt lika effektiv men har en bättre biverkningsprofil. Vid metastaserande spottkörtel-adenocarcinom av olika typer kan en kombination av 5-FU, doxorubicin/epirubicin och cyklofosfamid (FAC/FEC) vara av värde (se vidare i avsnittet om bröstcancer). Om patienten sviktar på en cisplatinbaserad terapi kan taxaner prövas som andrahandsbehandling.
87
Antiemetikaprofylax vid ÖNH-cancer och esofaguscancer
Nivå
Cancerterapi
Hög
cisplatin + 5-FU
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
cisplatin+ gemcitabin
Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 8 mg x2 +
betametason iv. 8–20 mg x1. 5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: betametason po. 4 mg x2 + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Vid behov
—> Antihistaminer, neuroleptika,
antikolinergika eller bensodiazepiner. Vid cisplatin: aprepitant po. före cyt-beh. 125 mg x1 och efter cyt-beh. dag 2–3: 80 mg x1. Medel
karboplatin+ gemcitabin
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8 mg. Efter cyt-beh —> Dag 2–5: metoklopramid po./supp.
10–20 mg x3. Vid behov
—> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2,
5-HT3-rec. antagonist po**. FAC/FEC
Före cyt-beh —> 5-HT3-rec. antagonist iv. +
betametason iv. 8 mg x1. Efter cyt-beh —> Dag 2–3: betametason po. 4 mg x2 +
5-HT3-rec. antagonist po. + metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Dag 4–5: metoklopramid po./supp. 10–20 mg x3. Låg
*
docetaxel* paklitaxel*
Före cyt-beh—> Premedicinering enl. sedvanligt steroidschema.
Särskild kortisondosering vid behandling med palkitaxel, docetaxel och bleomycin för att minska risken för allergiska reaktioner.
** I första hand till patienter med uttalade besvär av akut illamående.
88
Referenser: Andrews PLR, Sanger GJ (eds.) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and Treatment. 1st ed. Chapman & Hall medical, London 1993. Dicato MA (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Hawthorn J. Antiemetika. Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88–108. Studentlitteratur, Lund 1998. Donnerer J (ed.) Antiemetic Therapy, Karger, Basel 2003.
89
Appendix I
90
Generiskt namn
Ex. handelsnamn
alprazolam aprepitant betametason biperiden bleomycin busulfan capecitabin casantranol cimetidin cisplatin cladribinum cyklofosfamid cytarabin dakarbazin dexametason diazepam digoxin dimenhydrinat dixyrazin docetaxel dolasetron doxorubicin droperidol epirubicin estramustin etoposid 5-fluorouracil fenobarbital fenytoin gemcitabin granisetron haloperidol hydroxikarbamid idarubicin ifosfamid irinotecan karbamazepin
Xanor® Emend® Betapred® Akineton® Bleomycin Baxter Myleran® Xeloda® Emulax® Tagamet® Platinol® Leustatin® Sendoxan Cytosar® DTIC Decadron® Stesolid® Lanacrist® Amosyt® Esucos® Taxotere® Anzemet Adriamycin®, Caelyx™ Dridol® Farmorubicin® Estracyt® Vepesid® Fluracedyl Fenemal Recip® Epanutin® Gemzar™ Kytril® Haldol® Hydrea® Zavedos® Holoxan® Campto® Tegretol®, Hermolepsin®
Appendix I Fortsättning från föregående sida. Generiskt namn
Ex. handelsnamn
karboplatin karmustin klorambucil klorpromazin levomepromazin lorazepam makrogol mekloretamin meklozin melfalan metoklopramid metotrexat midazolam mitomycin mitoxantron natriumpikosulfat omeprazol ondansetron oxaliplatin oxazepam paklitaxel paracetamol prokarbazin proklorperazin propofol ranitidin skopolamin streptozocin tietylperazin tiotepa tramadol trastuzumab trimetoprim tropisetron vinblastin vinkristin vinorelbin
Paraplatin® Becenum® (licenspreparat) Leukeran® Hibernal® Nozinan® Temesta® Movicol® Mekloretamin (licenspreparat) Postafen® Alkeran® Primperan® Methotrexate Wyeth Lederle alt Pharmacia Dormicum® Mitomycin®, Mutamycin® Novantrone® Cilaxoral®, Laxoberal® Losec® Zofran® Eloxatin® Sobril® Taxol® Alvedon®, Panodil® Natulanar (licenspreparat) Stemetil® Diprivan® Zantac® Scopoderm® Streptozocin (licenspreparat) Torecan® Thiotepa® Nobligan®, Tiparol®, Tradolan® Herceptin Trimetoprim Astra Zeneca Navoban® Velbe® Oncovin® Navelbin®
För vissa preparat finns det möjlighet till generisk substitution, se FASS. Referens: www.fass.se (okt 2004)
91
Appendix II Checklista med faktorer som kan öka risken för illamående och kräkningar. För de flesta faktorer kan man inte ange en exakt gräns för ökad risk utan det handlar om en successiv förändring av risken. Läs mer ingående om faktorer som modifierar risken för illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling i kapitel 5 & 7.
1. Kön:
kvinnor > män
2. Ålder:
unga/medelålders > äldre
3. Tidigare upplevelse:
t.ex. graviditetsillamående, åksjuka, tidigare illamående vid cytostatikaeller strålbehandling
4. Funktionellt status:
Karnofsky < 90 = ökad risk
5. Negativa förväntningar:
= ökad risk
6. Psykologiska faktorer:
oro, ångest, trötthet = ökad risk
7. Psykosociala faktorer:
bristande psykosocialt stöd, stress, påtagligt försämrad livskvalitet = ökad risk
En faktor som kan minska risken för illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling är långvarig alkoholöverkonsumtion.
92
DAG 10
DAG 9
DAG 8
DAG 7
DAG 6
DAG 5
DAG 4
DAG 3
DAG 2
DAG 1
Illamående
DAGBOK Inneligg:
Pol:
Cykel:
F.m. Kväll
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
Kväll
Kväll
F.m.
F.m.
F.m.
Kväll
Inget Lätt Medel Svårt Kräkning Hur upplever Mycket Ganska illaillaillaillaDu ditt bra bra mående mående mående mående Ja Nej välbefinnande just nu?
Datum dag 1:
Behandling:
Dåligt
Mycket dåligt
Appendix III
Egna anteckningar:
93
Appendix IV VAS (Visuell Analog Skala) Inget illamående
Kraftigt illamående
Verbal Kategoriskala Namn: Illamående Kräkning
personnummer: inget illamående illamående
0 Dag 1
1
kräkning 1–2 ggr.
kräkning 3–4 ggr.
kräkning mer än 4 ggr. medicin hjälper ej
2
3
4
förstoppning
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 2
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 3
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 4
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 5
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 6
fm
ja
em
nej
kväll natt Dag 7
fm
ja
em
nej
kväll natt
94
Appendix V Råd till dig under de dagar som du behandlas med cytostatika: – Undvik stora måltider under behandlingsdagarna och timmarna innan behandlingen börjar – Ät bara när du själv känner att du vill ha någonting – Om du tycker att matportionerna är för stora, begär en halv portion – En del föredrar att i stället för vanlig mat äta lite lättare, exempelvis filmjölk, fruktyoghurt, omelett, kräm, glass, smörgås, varm eller kall soppa – Undvik din favoritmat under behandlingsdagarna och de dagar du mår illa. Det finns risk för att du senare omedvetet kopplar ihop illamåendet med den mat du ätit Råd till dig som mår illa och kräks: – Ät små mål, men ofta – Tugga maten väl – Det är bättre att dricka mellan måltiderna än till maten. Mycket dryck och mat samtidigt spänner ut magsäcken och kan orsaka kräkningar – Undvik alltför fet mat. Det tar längre tid för sådan mat att lämna magsäcken – Drick klara drycker som juice, måltidsdricka, läsk och citronvatten – Stekt mat ger matos som kan upplevas som obehagligt. Välj hellre kokt mat, ugnsstekt mat eller kalla rätter. Använd köksfläkten och vädra före måltid – Om det är möjligt, undvik att laga mat själv, be om möjligt någon annan i familjen eller vänkretsen. Ha färdiglagad mat i frysen – Vila efter måltiden, gärna med huvudet högt – Salt mat kan dämpa illamående, pröva ansjovis, kaviar, buljong, salta kex, popcorn och jordnötter – Pröva att äta torr och knaprig mat som rostat bröd eller kex, innan du stiger upp på morgonen Källa: Ylva Orrevall-Granberg. Den viktiga maten.
95
GlaxoSmithKline AB, Box 516, 169 29 SOLNA, Telefon 08-638 93 00
Boken är framtagen i samarbete med GlaxoSmithKline AB. www.glaxosmithkline.se
