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“Aspetti clinici, diagnostici e terapeutici delle malattie cerebrovascolari”
Mutuato
dall’inglese
“Cerebrovascular
Diseases”, il termine “Malattie cerebrovascolari” che piu’ correttamente dovrebbe essere sostituito dal termine “Malattie vasculocerebrali” indica una moltitudine di quadri anatomo-clinici epifenomenici di disfunzione del tessuto nervoso secondaria a danno strutturale primario dei vasi cerebrali.
In realtà, molto piu’ riduttivamente della sua stretta accezione tautologica, la tassonomia indicata dalla “Classification of Cerebrovascular Diseases III, 1990”, nel termine “malattie cerebro-vascolari” include alcuni quadri anatomo-clinici legati al difetto di apporto ematico arterioso al tessuto nervoso cioè T.I.A., R.I.A., Stroke, Demen-za vascolare ed Encefalopatia ipertensiva dove per Stroke ,collettivamente, si intendono i quadri anatomoclinici legati al difetto acuto di apporto ematico arterioso al tessuto nervoso cioè infarto ed emorragia.
Acute stroke is one of the leading factors of morbidity and mortality word-wide. After cardiovascular diseases and cancer, stroke is the third most common cause of death in many industrialized countries.
Limitazioni denunciate dai pazienti con pregresso Stroke (%) 0 Fare visite Camminare Lavare i piatti Cucinare Leggere Hobby Shopping Giardinaggio Faccende di casa
20
40
60
80
100
Patient aversion to various stroke outcomes 10 9 8 7 6
Lieve Moderato Severo
5 4 3 2 1 0 Deficit del Linguaggio
Deficit Cognitivi
Deficit Motori
Exitus
Costi dello Stroke … % della Spesa Sanitaria Nazionale Costi Diretti •Assistenza infermieristica •Assistenza medica •Farmaci specifici •Trattamento generale •Esami strumentali Costi Indiretti •Perdita o diminuzione della produttività del paziente •diminuzione della produttività dei parenti •spese ristrutturazione ambienti •spese assistenza a casa
Morire di stroke non fa risparmiare denaro alla collettività poiché il costo economico di un paziente che muore per stroke è simile a quello di un paziente ricoverato in ambiente ospedaliero per stroke.
Incidenza dello Stroke (casi per 100.000 abitanti per anno)
Akita (Giappone) NY (USA) Malmo (Svezia) Umbria (Italia) Taiwan (Cina) Perth (Australia) Oxfordshire (UK) Lehigh Valley(Pennsylvania)
Totale
Uomini
Donne
290 300 346 406 489 559 591 597
443 417 549 568 561 779 705 755
186 228 192 272 393 398 491 476
Incidenza dello stroke in Italia
Casi per 1.000
40 Valle d'Aosta Sicilia Umbria
30 20 10 0
0
20
40
60
Età (anni)
80
100
Prevalence of Stroke in Sicily
4000 P re v a le n c e /10 0 ,00 0
Women: 267.5 3000
Both sexes: 289.8
2000
Men:312.5
1000 0 0
20
40
60
age (yrs)
80
100
Distribuzione percentuale dei vari tipi di infarto cerebrale
Cardiembolic
20
Atherosclerotic Intracranial Atherosclerotic extracranial
7,8
9,7 1,5
Other
30,2 30,8 Lacunar
Cryptogenic
Northern Manhattan Stroke Study 1990-1993
Risk Factors for First Ischemic Stroke
Non Modifiable Modifiable
Risk Factors for First Ischemic Stroke Non Modifiable Age Gender Race or ethnicity Heredity
Non Modifiable Age
40
Race or ethnicity Heredity
Casi per 1.000
Gender
Risk Factors for First Ischemic Stroke
30 20 10 0 0
20
40
60
Età (anni)
80
100
Non Modifiable
Risk Factors for First-ever Stroke
Age
Race or ethnicity Heredity
In c id e n c e (c a s e s /1 0 0 ,0 0 0 /y rs )
Gender
160 140
Male, Black
120 100 80 60 40
Female, Black Male, White
20 0
Female,White
0
10
20
30
40
50
Age (yrs) Kittner et al, 1993
Non Modifiable Age Gender
Risk Factors for First Ischemic Stroke
Race or
Concordance rate for stroke (%)
ethnicity Heredity
Monozygotic pairs
17.7
Dizygotic pairs
3.6
Modifiable Risk Factors for First Ischemic Stroke aHypertension aAtrial fibrillation aCigarette smoking aHypercholesterolemia aHeavy alcohol abuse aAsymptomatic carotid stenosis aTransient ischemic attack
Risk Factors for First Ischemic Stroke Risk Factor
Strength
RR
Hypertension
++
3-5
Cardiac disease
++
2-4
Atrial fibrillation
++
6 -18
Diabetes mellitus
+
1.5 - 3
Cigarette smoking
+
1.5 - 2.5
Hyperlipidemia
+/-
1-2
Alcohol abuse
+/-
1-4
Risk Factors for Stroke Cigarette Smoking, Diabetes Mellitus and Hypertension Subjects
Smoking
Diabetes
Hypertension
Men White
2.0(1.1-3.8)
22.9(5.8-89.6)
1.6(0.7-3.2)
Black
3.3(1.6-6.6)
4.2(0.8-21.9)
3.8(1.8-7.9)
White
2.1(1.1-4.3)
6.2(1.9-20.2)
2.5(1.1-5.9)
Black
2.2(1.3-3.9)
3.3(1.4-7.7)
4.2(2.4-7.5)
Women
Risk Factors for Stroke Migraine Adjusted odds ratios for types of stroke associated with personal or family history of migraine in young women.
Stroke Migraine (with aura / without aura)
O.R.
O.R.
(95% C.I.) Ischemic Stroke
(95% C.I.) Hemorrhagic
3.54 (1.30-9.61)
1.10 (0.63-1.94)
Risk Factors for Ischemic Stroke Migraine History of Migraine
O.R. (95% C.I.)
<35 yrs >35 yrs Women Men
2.2 1.5 1.9 1.2
(1.1 - 4.3) (0.8 -2.8) (1.1 - 3.3) (0.4 - 3.2)
FATTORI DI RISCHIO DELL’ISCHEMIA CEREBRALE MODIFICABILI
Ben definiti Ipertensione arteriosa
Possibili
Obesità
Diabete mellito
Iperfibrinogenemia
Ipercolesterolemia
Iperomocisteinemia
Fumo di sigaretta
Contraccettivi orali
Pregresso TIA
Intimal-Medial-Tickness
Alcool e Droghe
Stress
Fattori protrombotici
Arteriosclerosi
Fibrillazione atriale
CAUSE DI STROKE ¾ Trombosi
52 %
¾ Embolia
30 %
¾ Emorragia
9 subaracnoidea 9 intracerebrale 9 epidurale e sottodurade
6% 10 % 2%
CAUSE DI TROMBOSI CEREBRALE
CAUSE DI EMBOLIA CEREBRALE 1.
Di origine cardiaca a.
Fibrillazione atriale ed altre aritmie conseguenti a miocardiopatia reumatica, aterosclerotica, ipertensiva, congenita e luetica.
b.
Infarto del miocardio con trombo murale.
c.
Endocardite batterica acuta e subacuta
d.
Miocardiopatia senza aritmie né trombo murale (stenosi mitralica; miocardite).
e.
Complicanze di interventi cardiochirurgici
f.
Protesi valcolari
g.
Vegetazioni endocardiche trombotiche non batteriche
h.
Prolasso della mitrale
i.
Embolia paradossa in miocardiopatia congenita
CAUSE DI EMBOLIA CEREBRALE (2) 2.
3.
Di origine non cardiaca a.
Aterosclerosi dell’aorta e delle arterie carotidi.
b.
Da localizzazioni trombotiche nelle arterie cerebrali.
c.
Trombo nelle vene polmonari.
d.
Grasso, tumore, aria.
e.
Complicanze di interventi chirurgici cervicali e toracici.
Di origine non determinata
PRINCIPALI CAUSE DI EMORRAGIA INTRACRANICA (intracerebrale, subaracnoidea, ventricolare e sottodurale) 1.
Emorragia intracerebrale primaria (ipertensiva).
2.
Rottura di aneurisma sacciforme .
3.
Rottura di malformazione artero-venosa [MAV].
4.
Trauma compresa l’apoplessia post-traumatica ritardata.
5.
Malattie emorragiche: leucemia, anemia aplastica, porpora trombocitopenica, epatopatie, complicanze della terapia anticoagulante, iperfibrinolisi, ipofibrinogenemia, emofilia etc..
6.
Emorragia nell’ambito di un tumore primario o secondario.
7.
Embolia settica; aneurisma micotico.
8.
In corso di infarto arterioso o venoso.
9.
In corso di malattia infiammatoria di arterie e vene.
10.
In corso di amiloidosi arteriosa.
RAMI TERMINALI DEL CIRCOLO CAROTIDEO E VERTEBRO-BASILARE
a) Rami collaterali:
ARTERIA CAROTIDE INTERNA
ARTERIA VERTEBRALE
b) Rami terminali:
a) Rami collaterali: b) Rami terminali:
a) Rami collaterali:
ARTERIA BASILARE b) Rami terminali:
- Arteria oftalmica - Arteria cerebrale anteriore (ACA) - Arteria cerebrale media (ACM) - Arteria corioidea anteriore (AchA) - Arteria comunicante posteriore - Arteria spinale anteriore - Arterie perforanti bulbari - Arteria cerebellare post. inferiore (PICA) - Arterie spinali posteriori - Arteria basilare -
Arterie paramediane Arterie circonferenziali brevi Arterie circonferenziali lunghe per il tronco Arterie cerebellari superiore dx e sn Arterie cerebellari inferiori anteriori Arteria uditiva interna
-
Arteria cerebrale posteriore (ACP) Arterie interpeduncolari Arterie talamo-perforanti Arterie talamo-genicolate Arterie quadrigemelle Arterie calcarine (terminali della ACP)
ARTERIE CEREBRALI: territori di distribuzione
ANASTOMOSI EXTRACRANICHE PREWILLISIANE
ANASTOMOSI EXTRACRANICHE POST-WILLISIANE
STENOSI DELLA A. SUCCLAVIA
TERMS and DEFINITIONS • •
• • • • • •
ISCHEMIA refers to the insufficiency of blood supply ISCHEMIA is not synonymous with ANOXIA for a reduced blood supply deprives tissue not only of oxygen but of glucose as well and, moreover, prevents the removal of potentially toxic metabolites as lactic acid When ISCHEMIA is sufficiently severe and prolonged, neurons and other cellular elements die When ISCHEMIA is temporary, symptoms and signs may clear with little or no pathological evidences of tissue damage (RIA or TIA) ISCHEMIA occurs during OCCLUSIVE or HEMORRAGIC STROKES STROKE or ICTUS refers to the neurological symptoms and signs that results from diseases involving blood vessels. STROKE may be either OCCLUSIVE or HEMORRAGIC EMORRAGE may occur extraparenchimally [subaracnoid hemorrage; intra- or extradural hematoma] or intraparenchimally [intraparenchimal hematoma]
Richiami generali di fisiologia e fisiopatologia La peculiarità anatomica e funzionale del circolo arterioso cerebro-spinale è l’essere di tipo terminale il chè spiega la modestia delle possibilità di compenso da un territorio ad un altro e la sua eventuale realizzazione solo alla estrema periferia del territorio di spettanza.
All'interno di un singolo territorio, ogni arteriola irrora un territorio ben definito ed è solo la “periferia” piu’ estrema di questo territorio che viene a sovrapporsi alla periferia piu’ estrema del territorio di distribuzione di una arteriola vicina.
Ne deriva che alla ostruzione di una arteriola conseguono
due
meccanismi
di
compenso
consistenti: i) nell’aumento della estrazione di nutrienti dal sangue da parte del tessuto; ii) nell’aumento del flusso nelle “periferie” dei vasi viciniori.
Ovviamente, più piccolo è il vaso ostruito, più facile è il compenso. All’esaurimento di questi due meccanismi compensatori consegue la ischemia in tutto il territorio a valle e, conseguentemente, la disfunzione del tessuto sede del danno ischemico.
Fisiologia Il parenchima nervoso, per il suo funzionamento, necessita di un continuo ed adeguato apporto ematico di nutrienti (glucosio) e di ossigeno poichè le riserve tissutali di glucosio sono sufficienti solo per pochissimi minuti e non v’è alcuna possibile riserva di tali elementi.
In condizioni basali l’encefalo utilizza 150 g di glucosio/die e 72 litri di Ossigeno/die. Considerando che la frequenza cardiaca media è pari a 70 b/min., che il volume sistolico è pari a 70 ml. e che di questi 70 ml. ben 10-15 ml. vanno all’encefalo, si deduce che all’encefalo vanno da 700 a 1000 ml di sangue al minuto.
Poiché il peso medio dell’encefalo è pari a 1500 grammi, ne deriva che il flusso ematico cerebrale basale [CBFb = basal cerebral blood flow], la quantità di sangue, cioè, che arriva all’encefalo nell’unità di tempo è mediamente pari a 57ml/ min/100 grammi di tessuto mentre il consumo di Ossigeno è pari a 156mm/ min/100 grammi di tessuto e quello di glucosio è pari a 31 mm/min/100 grammi di tessuto.
BASAL CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLIC RATES IN MAN
¾ CBF
(ml/min/100g)
57
¾ O2
(μmol/min/100g)
156
¾ Glucose
(μmol/min/100g)
31
Sebbene entro certi limiti tenda a rimanere costante, il flusso ematico cerebrale: ¾ Aumenta se: i. aumenta la richiesta metabolica del tessuto nervoso; ii. aumenta la temperatura corporea (10% per ogni grado); iii. aumenta il valore dell’ematocrito.
¾ Diminuisce se: i. la pressione endocranica ha valori superiori a 450 mmH2O.
Regolazione del flusso ematico cerebrale
Il flusso ematico cerebrale è regolato da tre meccanismi adattativi che entro certi limiti sono automatici.
Il primo di questi meccanismi è quello definito “autoregolazione cerebrale” che è strettamente dipendente da due fattori che sono: i) la pressione di perfusione cerebrale (CPP = cerebral perfusion pressure) ii) le resistenza del suo microcircolo cioè dei vasi arteriolari (R).
Il concetto di “autoregolazione cerebrale” si riferisce proprio al controllo del flusso ematico cerebrale in rapporto alle modificazioni della pressione di perfusione cerebrale e delle resistenze del suo microcircolo. In condizioni fisiologiche, il flusso ematico cerebrale [CBF] è in relazione diretta con la pressione di perfusione cerebrale [CPP] ed inversa con le resistenze vascolari cerebrali [R].
Poichè la CPP è espressione della differenza tra la pressione arteriosa sistemica (SAP = systemic arterial pressure) e la pressione dei vasi venosi cerebrali (CVP = cerebral venous pressure) e dato che, drenando il liquor cerebrale direttamente nel sistema venoso, la pressione liquorale intraventricolare, indice della pressione endocranica (ICP = intracranial pressure) viene considerata approssimativamente identica alla pressione dei vasi venosi cerebrali, la relazione CBF = CCP/R puo’ venire espressa come CBF = SAPCVP/R e poichè CVP è considerata uguale a ICP come CBF = SAP-ICP/R.
SAP − ICP CBF = SAP CPP SAP − CVP CBF = CBF = CBF = R R R R
Tale relazione indica, quindi, che al fine della costanza del flusso ematico cerebrale medio e in assenza di variazioni della pressione endocranica, le resistenze del letto vascolare arterioso cerebrale aumentano (le arteriore cerebrali si costringono) quando la pressione arteriosa sistolica aumenta e si riducono (le arteriole cerebrali si dilatano) quando la pressione arteriosa sistolica diminuisce oppure quando la pressione venosa o quella intracranica aumentano.
L’indipendenza del flusso ematico cerebrale dalle variazioni della pressione arteriosa sistemica avviene, pero’, entro i limiti di 50-160 mmHg di valori di SAP. Se il valore della pressione arteriosa sistolica si riduce al di sotto del limite inferiore del “range” autoregolatorio si instaura una ischemia da ipoaflusso mentre se esso eccede il limite superiore si ha il cosidetto “break-through phenomenon”, cioè il flusso ematico cerebrale non rimane costante ma passivamente aumenta dipendentemente dalle variazioni verso l’alto del valore della pressione arteriosa.
Tutto cio’ comporta la trasmissione passiva sino a livello capillare della forza idrostatica della pressione, aumento della pressione idrostatica endocapillare, trasudazione transcapillare di fluidi nello spazio extracellulare circostante e, quindi, edema.
L’adattamento automatico o autoregolazione delle resistenze vascolari alla pressione arteriosa sistemica è basata, pertanto, su un meccanismo di vasodilatazione o di vasocostrizione arteriolare che è un fenomeno intrinseco della parete arteriolare direttamente legato alla variazione della pressione idrostatica intraluminare.
Il secondo meccanismo di autoregolazione del flusso ematico cerebrale regionale è chiamato regolazione chimica ed è un meccanismo adattativo locale mediato da sostanze vasoattive.
Poiché la concentrazione periarteriolare di ioni idrogeno è in equilibrio con la pressione parziale di anidride carbonica [pCO2] ne deriva che l’aumento tissutale di pCO2 provoca un abbassamento locale del pH e, conseguentemente, vasodilatazione (in realtà, per ogni aumento di 1 mmHg della pCO2 v’è aumento del flusso ematico cerebrale di circa 5 ml/ 00g/min) mentre la diminuzione della pCO2 provoca innalzamento locale del pH e vasocostrizione.
In senso opposto si comportano, invece, le variazioni della pO2 (l’ipossia provoca vasodilatazione e l’iperossia, invece, vasocostrizione). Tale meccanismo di regolazione chimica del flusso ematico regionale puo’ essere inteso come finalisticamente mirato a portare più sangue alle popolazioni neuronali che sono, in quel dato momento, più attive.
Infatti, la maggiore attività neuronale provoca un aumento locale della pCO2 e, quindi, di acidità, cioè, di ioni H+, che a sua volta provoca una vasodilatazione locale con conseguente aumento del flusso ematico cerebrale distrettuale.
Il terzo meccanismo di autoregolazione del flusso ematico cerebrale regionale è legato alla “regolazione neurogena” della circolazione cerebrale. Certe strutture cerebrali, infatti, sono capaci di provocare un aumento diffuso e/o regionale, di flusso cerebrale senza parallelo aumento di metabolismo.
I meccanismi di autoregolazione cerebrale, di regolazione chimica e neurogena del flusso ematico cerebrale regionale sopra elencati servono ad adeguare il flusso ematico cerebrale, cioè l'apporto di substrati, alle esigenze metaboliche del tessuto stesso. In tal modo, il tessuto cerebrale può aumentare l'estrazione dei nutrienti dal sangue che lo perfonde, in modo da assicurare al proprio metabolismo le quantità necessarie di ossigeno e glucosio.
Tutti questi meccanismi proteggono il sistema nervoso centrale sia globalmente che regionalmente da variazioni di perfusione e/o di nutrizione le quali potrebbero portare ad una alterazione della funzione. Il flusso ematico cerebrale può, così, diminuire fino a circa 30 ml/100g/min prima che compaiano segni e sintomi di alterata funzione del tessuto nervoso.
É chiaro che in queste ultime condizioni, il tessuto nervoso ipoperfuso ha meno riserve da mettere in funzione davanti ad eventi ulteriori. Si tratta, quindi, di una situazione ai limiti di ogni compenso possibile e che viene definita come “perfusione critica”.
